Vergleichen Sie VKA mit LMWH bei Patienten mit Antikoagulationskriterien und Episoden gastrointestinaler Blutungen. (HEPACO)

4.c. ZIELE: Das Hauptziel dieser prospektiven, randomisierten Studie besteht darin, zu bewerten, ob der Ersatz der VKA-Therapie durch niedermolekulares Heparin (Bemiparin) bei Patienten, die eine Episode von Magen-Darm-Blutungen hatten und bei denen die Indikation für eine Antikoagulanzientherapie besteht, mit a verbunden ist verringerte Häufigkeit wiederkehrender Magen-Darm-Blutungen.

Sekundäre Ziele bestehen aus allen folgenden:

• Inzidenz thromboembolischer Ereignisse
• Blutungen an anderen Stellen
• Schweregrad wiederkehrender Blutungsepisoden
• Transfusionsanforderungen
• Identifizierung der damit verbundenen Risikofaktoren

• Mortalität

  5. Art des Versuchs und Entwurf.

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie, in der Patienten mit gastrointestinalen Blutungen und Indikation zur Antikoagulation randomisiert in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt werden:

Gruppe 1 (Heparin mit niedrigem Molekulargewicht: Bemiparin), die Studiengruppe: Nach der Blutungsepisode erhält sie Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (Bemiparin) in gerinnungshemmender Dosis. Die Kontrolle sollte durch Messung des Anti-Faktors Xa erfolgen.

Gruppe 2 (orale VKA-Antikoagulation: Warfarin), die Kontrollgruppe, erhält wie vor der Blutungsepisode eine VKA-Antikoagulation mit regelmäßiger Überwachung durch Messung der Prothrombinzeit (INR). Patienten, die Acenocoumarol vor der Blutungsepisode einnehmen, werden mit Warfarin behandelt und diejenigen, die Warfarin erhalten haben, werden mit der gleichen Behandlung fortfahren. Die Behandlungskontrolle erfolgt durch regelmäßige Messung des INR.

Die Randomisierung erfolgt mithilfe versiegelter, undurchsichtiger Umschläge, die die Behandlungsoption enthalten, die anhand einer Liste computergenerierter Zufallszahlen ermittelt wird.

6. FÄCHERAUSWAHL 6.1 KRITERIEN FÜR EINSCHLUSS UND AUSSCHLUSS:

6.1.1. Einschlusskriterien: Patienten mit gerinnungshemmenden Behandlungskriterien (behandelt mit Acenocoumarol oder Warfarin) und hohem oder sehr hohem Embolierisiko, die eine akute gastrointestinale Blutung (stark oder niedrig) haben, die endoskopisch nicht behandelbar ist, die Folge mehrerer Gefäßläsionen ist, divertikulären Ursprungs oder ungeklärten Ursprungs ( nach VGC und DC), für die es keine Ausschlusskriterien gibt.

6.1.2. Ausschlusskriterien. Nicht eingeschlossen werden Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Kriterien: A) jünger als 18 Jahre. B) Schwangerschaft. C) Weigerung des Patienten, an der Studie teilzunehmen. D) Patienten, bei denen die Entscheidung getroffen wurde, keine aktive Behandlung durchzuführen, da eine klinische Situation vorliegt, die als unheilbar angesehen wird (es haben sich schwere Begleiterkrankungen entwickelt).

E) Kontraindikation NMH (Allergie, Heparin-induzierte Thrombozytopenie). F) Blutungen infolge von Ösophagusvarizen und/oder Magen. G) verbundene blutende Magen-Darm-Schädigung. H) Blutungen als Folge von Tumoren oder Polypen. i) Vorliegen einer portalen Hypertonie mit oder ohne Zirrhose. J) Blutungen aufgrund des Mallory-Weiss-Syndroms. K) Antikoagulation bei embolischen Läsionen mit geringem Risiko.

6.2 DIAGNOSEKRITERIEN UND DEFINITIONEN:

• Akute Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt: Vom medizinischen Personal festgestelltes Vorliegen von Hämatemesis und/oder Meläna. Jede akute gastrointestinale Blutungsepisode ist definiert als das Vorliegen makroskopischer Blutungszeichen (Hämatemesis, rektale Blutung, Hämatochezie und/oder Meläna), die vom medizinischen Personal festgestellt werden. Eine schwere Magen-Darm-Blutung ist definiert als eine Blutung, die auch hämodynamische Auswirkungen hat (systolischer Blutdruck <100 mm Hg und Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute) oder Hämoglobin (Hb) <80 g/l, Abnahme des Hb > 20 g/l in 24 Stunden.
• Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, die durch ein Magengeschwür verursacht werden. In diesen Fällen wird bei dringender Endoskopie ein Geschwür mit einem der folgenden Stigmata einer kürzlich erfolgten Blutung identifiziert: 1) aktiver arterieller Blutungsstrahl oder Nässeblutung, 2) nicht blutendes sichtbares Gefäß, 3) anhaftendes Gerinnsel, 4) indirekt Anzeichen von Blutungen (Flecken tiefes Geschwür) und 5) Geschwüre ohne Anzeichen und Hinweise darauf, dass Blut im Magenlumen verbleibt und keine anderen potenziell blutenden Läsionen vorliegen.
• Bei einer Varizenblutung handelt es sich um Fälle, in denen bei einer dringenden Endoskopie Varizen mit einem der folgenden Anzeichen einer Blutung festgestellt werden: 1) aktive Blutung oder Nässen/Spritzen, 2) an den Varizen haftendes Gerinnsel oder Blutplättchengerinnsel mit frischen Blutresten im ösophagogastrischen Licht oder 3) Varizen mit rotem Blut im ösophagogastrischen Licht, wenn bei vollständiger endoskopischer Untersuchung keine anderen Verletzungen vorliegen.
• Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, die weder varizenbedingt noch ulzerativ sind, sind Fälle, in denen eine dringende Endoskopie eine Läsion (Mallory-Weiss-, Dieulafoy-Läsion, Angiodysplasie oder andere) mit aktiver Blutung, nicht blutendem sichtbarem Gefäß oder anhaftendem Gerinnsel identifiziert.
• Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt, Fälle mit Anzeichen einer Blutung (Meläna oder Hämatochezie), bei denen eine dringende Endoskopie normal ist und in der Vorgeschichte keine Hämatemesis oder Kaffeesatz-Erbrechen aufgetreten sind.
• Fälle von Nachblutungen, die 1) eine neue Hämatemesis oder ein Wiederauftreten/Persistenz von frischer Meläna aufweisen, sind mit 2) einem Abfall des Hämoglobins um mehr als 20 g/l in einem Zeitraum von weniger als 24 Stunden oder hämodynamisch (TAS <100 mmHg) verbunden Herzfrequenz > 100 ppm). Alle Fälle werden durch eine erneute Notfallendoskopie beurteilt, um zu bestätigen, dass es sich um ein Rezidiv handelt, und bei Bedarf mit einer zweiten endoskopischen Behandlung fortzufahren.

• Sehr hohes Thromboembolierisiko:

  1. Patienten im ersten Monat nach einer Episode einer venösen Thromboembolie.
  2. Vorhandensein einer mechanischen Mitral- oder Trikuspidalklappe.
  3. Mehrere mechanische Prothesen.
• Hohes Risiko für Thromboembolien, alle mechanischen Prothesen (außer Mitral- oder Trikuspidalprothesen, die ein sehr hohes Risiko darstellen), Vorhofflimmerembolie, valvuläres Vorhofflimmern, venöse Thromboembolie in den ersten drei Monaten oder Thrombophilie, Vorhofflimmern mit hohem Risiko (Index CHA2DS2-VASC ≥ 4, siehe Tabelle im Anhang).
• Geringes thromboembolisches Risiko: Vorhofflimmern (CHA2DS2-VASC-Index <4), venöse Thromboembolie mehr als 6 Monate.

• Mortalität: Jeder Todesfall, der im Verlauf der Studie eintritt. Wir betrachteten alle Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach klinischem Einsetzen der Blutung als auf Blutungen zurückzuführen, unabhängig von der unmittelbaren Todesursache.

  7. BESCHREIBUNG DER BEHANDLUNG. Zunächst soll bei allen Patienten eine hämodynamische Stabilisierung gemäß der klinischen Praxis erfolgen.

Während der Blutungsepisode wird eine prophylaktische Dosis Heparin durch kontinuierliche Infusion (120 mg/Tag 1-2 mg/kg/Tag) verabreicht, beginnend 6 Stunden nach der Verabreichung von Vitamin K. Nach 48 Stunden ohne klinische Anzeichen einer hämorrhagischen Aktivität (ohne makroskopische Blutreste) wird mit der Behandlung Ihrer Wahl (im Krankenhaus) begonnen. Zu VKA randomisierte Patienten erhalten Warfarin. Patienten, die Acenocoumarol erhalten, nehmen Warfarin ein. Patienten, die nach dem Zufallsprinzip NMH erhalten, erhalten Bemiparina (Hibor), um einen a-Xa-Spiegel zwischen 0,4 und 1,0 aufrechtzuerhalten U/ml.

8. TESTENTWICKLUNG UND BEWERTUNG DER ANTWORT. 8.A. Zu bewertende Parameter: Die folgenden primären und sekundären Parameter wurden bewertet:

1. Primäre Variablen: Inzidenz von oberen oder unteren gastrointestinalen Blutungen im Nachbeobachtungszeitraum in beiden Gruppen. Akute Magen-Darm-Blutungen werden jederzeit während des Überwachungszeitraums erfasst, wenn sie auftreten. Definiert ist jede akute gastrointestinale Blutungsepisode, bei der das medizinische Pflegepersonal das Vorhandensein makroskopischer Blutungszeichen (Hämatemesis, rektale Blutung, Hämatochezie und/oder Melena) feststellt. Eine schwere gastrointestinale Blutung ist definiert als eine Blutung, die auch hämodynamische Auswirkungen hat (systolischer Blutdruck < 100 mm Hg und Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute) oder Hämoglobin (Hb) < 80 g/l, Abnahme des Hb > 20 g/l in 24 Stunden.
2. Sekundäre Variablen:

2.1-Sterblichkeit: Wir haben alle Todesfälle in diesem Zeitraum, unabhängig vom Grund, sofort erfasst. Zur Berechnung der versicherungsmathematischen Wahrscheinlichkeitskurven ist das Sterbedatum anzugeben. Dies gilt als Zeitpunkt 0, als Eintritt in das erste Krankenhaus, in das sich der Patient begibt, oder als erstes Blutungszeichen, wenn der Patient stationär aufgenommen wurde.

wo und wann sie aufgenommen wurden, erste Blutungssymptome. 2.2-Schweregrad der Nachblutung (TA, FC, niedriger Hb, Transfusionsbedarf). 2.3- Zusammenhang mit NSAIDs, Aspirin oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern. 2.5 -Komplikationen bei der Behandlung. Es werden alle unerwünschten Ereignisse erfasst, die während der Nachbeobachtung beobachtet wurden, entweder anfänglich oder nicht, die auf die Behandlung zurückzuführen sind. Die Benachrichtigung über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwartete Ereignisse wird anhand des Königlichen Dekrets 223/2004 vom 6. Februar 2004 zur Festlegung der Anforderungen für die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien modelliert und in allgemeinen Anweisungen geregelt. 2.6 – Dauer des Krankenhausaufenthalts während der Nachsorge. 2.7-Anzahl der Krankenhauseinweisungen während der Nachbeobachtung. 2.8-Im Falle einer erneuten Blutung werden Folgendes gemeldet: anfängliches Antikoagulationsniveau, endoskopische Befunde, endoskopische Behandlung usw.

8.B.Studienentwicklung:

• Zunächst erfolgt eine Beurteilung aller Patienten mit Antikoagulationskriterien (behandelt mit Acenocoumarol oder Warfarin), die Blutungen im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt aufweisen. Alle Patienten wurden einer ersten klinischen Untersuchung einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung unterzogen und forderten einen Bluttest (mit Blutbild, Biochemie und Gerinnung), ein EKG, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens. Die Antikoagulation wird durch die Verabreichung von Vitamin K (10 mg) korrigiert und nach 6 Stunden wird eine analytische Kontrolle durchgeführt, um die Umkehrung der Antikoagulation zu überprüfen.
• Dann erfolgt möglichst frühzeitig eine Diagnostik bzw. therapeutische Endoskopie (zumindest teilweise Korrektur der Antikoagulation, INR <1,6). Bei allen Patienten wird eine VGC durchgeführt (auch bei Patienten mit Verdacht auf eine Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, um einen völlig hohen Ursprung auszuschließen). Bei Patienten mit Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt (normale VGC) kommt es nach der Durchführung einer VGC zu VCC. In Fällen, in denen die Blutungsquelle nicht durch Gastroskopie und Koloskopie geklärt werden kann, wurde eine Kapselendoskopie durchgeführt und je nach Ergebnis eine Enteroskopie (vorwärts/rückwärts oder beides) durchgeführt. Darüber hinaus wird eine Endoskopie nur dann durchgeführt, wenn die klinische Situation im Einzelfall dies erfordert. In beiden Gruppen werden alle vermuteten Nachblutungen endoskopisch beurteilt.
• Wie in Punkt 7 erwähnt, wird allen Patienten während der Blutungsepisode eine prophylaktische Dosis Heparin verabreicht und nach 48 Stunden ohne klinische Anzeichen einer hämorrhagischen Aktivität wird die Teilnahme an der Studie aufgeteilt und mit der Randomisierung für die Behandlung NMH vs. Warfarin fortgefahren.
• Sobald die akute Episode abgeklungen ist, wird der ambulante Patient am 30. Tag und dann alle 3 Monate besucht (großes Blutbild).
• Kontrollen der gerinnungshemmenden Therapie mit Anti-Xa oder INR finden alle vier Wochen statt, außer in den Fällen, in denen eine Dosisänderung erforderlich ist. In diesen Fällen werden die Kontrollen häufiger durchgeführt.