Wirksamkeit und Sicherheit der Top-down-Therapie bei pädiatrischem Morbus Crohn

Dies ist eine monozentrische, unverblindete, randomisierte, prospektive, kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab (IFX) als Erstlinientherapie bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Zöliakie. Die geschätzte Dauer der Studie beträgt 36 Monate, einschließlich einer Rekrutierungsphase von 12 Monaten, einer Behandlungsphase von 12 Monaten, bestehend aus einer Induktionsphase von 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von 40 Wochen, sowie einer Nachbeobachtungsphase von 12 Monaten . Das Studienprotokoll wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki definiert und von der lokalen Ethikkommission genehmigt. Von allen Eltern der Kinder wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt; Kinder ab 12 Jahren unterschreiben eine Einverständniserklärung. Kinder im Alter zwischen 6 und 18 Jahren mit aktiver MC, bestätigt durch anerkannte klinische, radiologische, endoskopische und histologische Kriterien, werden für die Studie berücksichtigt, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: 1. Diagnose von MC; 2. PCDAI > 30; 3. Krankheitsdauer weniger als 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der Diagnose (frühe CD). Ausschlusskriterien sind: jede vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln (Azathiorpin/6-Mercaptopurin [AZA/6-MP], Methotrexat, Cyclosporin) oder Anti-TNFα, stenosierender MC, vorbestehende systemische Erkrankung, Leber- oder Nierenfunktionsstörung, systemische Infektion , Verdacht auf Schwangerschaft, aktive oder frühere Tuberkulose in der Vorgeschichte oder Kontraindikation für eine Kortikosteroid (CS)-Therapie. Kinder, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung ein CS erhalten haben, werden ebenfalls ausgeschlossen. Patienten, die 5-ASA erhalten haben, kommen in Frage, wenn das Medikament länger als 4 Wochen vor Beginn der Studie mit einem stabilen Regime beibehalten wird. Frühe CD wird willkürlich als Krankheitsdauer von < 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der Diagnose definiert. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer 8-wöchigen Behandlung mit IFX plus AZA (Top-down-Arm – TD) oder CS plus AZA (Step-up-Arm – SU) zugeteilt. Randomisierungsgruppenzuweisungen werden unter Verwendung eines computergenerierten Randomisierungsplans von einem unabhängigen Statistiker erstellt, der die klinische Vorgeschichte des Patienten nicht kennt. Patienten, die in den TD-Arm randomisiert wurden, erhalten ein Induktionsschema mit drei aufeinanderfolgenden i.v. Infusionen von IFX (Remicade, 5 mg/kg) in den Wochen 0, 2 und 6 plus AZA (2 mg/kg pro os/Tag). Während der Erhaltungsphase erhalten die Patienten nachfolgende IFX-Infusionen (5 mg/kg alle 8 Wochen), beginnend 8 Wochen nach dem Ende der Induktionsphase (Woche 14). Für jede intravenöse Infusion wird IFX gemäß den Anweisungen auf der Packungsbeilage rekonstituiert. Patienten, die in Woche 8 nicht auf das Induktionsschema ansprechen, erhalten keine weitere Behandlung mit IFX. Nach 12 Monaten wird AZA abgesetzt und Patienten in der TD-Gruppe werden die IFX-Monotherapie bis zum Ende der Studie fortsetzen. Patienten, die in den SU-Arm randomisiert wurden, erhalten Methylprednisolon (1 mg/kg/Tag per os. für 2 Wochen, dann Ausschleichen auf 5 mg/Woche, dann Stopp) plus AZA (2 mg/kg/Tag pro os/Tag). Während der Studie sind andere Medikamente nicht erlaubt, einschließlich Immunsuppressiva, andere biologische Wirkstoffe, andere CS, wie Budesonid. 5-ASA und Sulfasalazin sind erlaubt, wenn sie vor der Immatrikulation begonnen wurden. Das Wiederauftreten der Krankheit wird in der TD-Gruppe mit IFX und in der SU-Gruppe mit wiederholtem CS behandelt. Die klinische Bewertung wird durch PCDAI zu Studienbeginn, alle 4 Wochen nach Beginn der Behandlungen während der Induktion, alle 8 Wochen während der Erhaltungsphase (48 Wochen) und alle 12 Wochen während der Nachbeobachtungsphase durchgeführt. Der PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index) ist ein Multi-Item-Score, basierend auf der Erinnerung an die Symptome der vorangegangenen Woche, Laborparameter (Erythrozytensedimentationsrate, Hämatokrit und Albumin) und ein Score der körperlichen Untersuchung <=10 zeigt eine inaktive Erkrankung an, 10-30 leichte Erkrankung und >30 mittelschwere bis schwere Erkrankung. Das klinische Ansprechen auf die Behandlung erfordert eine Abnahme des PCDAI-Scores um 25 Punkte. Klinische Remission ist definiert als das Fehlen von Symptomen im Zusammenhang mit Zöliakie und einem PCDAI <=10. Von jedem Patienten werden vor Beginn Blutproben zur Bestimmung von Vollblutbild, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktivem Protein (CRP), serologischen Werten von Albumin, Harnstoff, Eisen, Kreatinin, Elektrolyten, Pankreas- und Leberfunktionstests entnommen Randomisierung alle 4 Wochen während der Induktionsphase und alle 8 Wochen während der Erhaltungsphase. Alle Patienten werden vor, 8 Wochen (Ende der Induktionsphase) und 48 Wochen (Ende der Erhaltungsphase) nach Beginn der Behandlung einer Ileokoloskopie unterzogen. Die Endoskopie wird mit einem pädiatrischen Endoskop nach tiefer Sedierung mit Propofol (Induktionsdosis: 1 bis 2 mg/kg; wiederholte Dosis: 0,5 bis 1 mg/kg) durchgeführt. Endoskopien werden von erfahrenen Operateuren durchgeführt, denen die klinische Vorgeschichte, das Behandlungsprogramm und die klinischen und bioumoralen Reaktionen auf die Therapie des Patienten nicht bekannt sind. Während der Ileokoloskopie werden mindestens zwei Biopsieproben aus dem Ileum und aus jedem Kolonsegment zur routinemäßigen histologischen Beurteilung entnommen. Biopsien werden mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt und von erfahrenen Magen-Darm-Pathologen gelesen, die weder endoskopische Merkmale noch die klinische Vorgeschichte kennen. Die Schleimhautheilung wird durch CDEIS (Morbus Crohn Endoskopischer Schweregradindex) bewertet. CDEIS basiert auf dem Vorhandensein tiefer oder oberflächlicher Ulzerationen auf der Ebene des terminalen Ileums und Dickdarms, der Ausdehnung der ulzerierten Oberfläche und des Vorhandenseins einer ulzerierten oder nicht ulzerierten Stenose. Die histologische Bewertung erfolgt anhand eines zuvor für die Histologie des Ileums und Dickdarms validierten Scoring-Systems, das sowohl akute Veränderungen (Infiltration mononukleärer und polymorphkerniger Zellen, Erosionen, Ulzerationen) als auch chronische Veränderungen der Schleimhautarchitektur kombiniert. Der endgültige histologische Kolon-Score wird aus dem Mittelwert der Scores jedes der Colon-Segmente erhalten.