Moderate versus aggressive Flüssigkeiten bei akuter Pankreatitis

TITEL: Moderate vs. aggressive Flüssigkeitstherapie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer akuter Pankreatitis

HINTERGRUND UND HYPOTHESEN In den Vereinigten Staaten führt eine akute Pankreatitis jedes Jahr zu mehr als 200.000 Krankenhauseinweisungen und hat eine damit verbundene Mortalität von 5 %. Während Protease-Inhibitoren, Inhibitoren des Thrombozytenaktivierungsfaktors und Somatostatin untersucht wurden, wurde nicht gezeigt, dass pharmakologische Wirkstoffe den Verlauf einer akuten Pankreatitis beeinflussen, und die Behandlung bleibt unterstützend. Die Flüssigkeitsreanimation wurde auf der Grundlage von Tierdaten empfohlen, jedoch standen bis vor kurzem nur sehr begrenzte klinische Studien zur Bewertung ihrer Auswirkungen zur Verfügung. Tierstudien mit Ratten, Hunden und Schweinen deuten darauf hin, dass eine akute Pankreatitis die Splanchnikusperfusion und die Mikrozirkulation der Bauchspeicheldrüse beeinträchtigt. Die Arbeit von Banks et al. zeigte, dass Hämokonzentration mit Nekrose verbunden ist und eine unzureichende Wiederbelebung bei Personen mit erhöhtem Hämatokrit mit deutlich erhöhten Nekroseraten verbunden war. Blut-Harnstoff-Stickstoff- und -Kreatininspiegel scheinen auch mit der Sterblichkeit bei akuter Pankreatitis zu korrelieren.

Nichtsdestotrotz haben neuere Studien widersprüchliche Ergebnisse darüber erbracht, ob Flüssigkeiten mit Bedacht oder großzügig verwendet werden sollten. Retrospektive Arbeiten von Gardner deuten darauf hin, dass eine frühe Wiederbelebung von Vorteil ist. Andere neuere Studien, einschließlich der Arbeit von De Madaria et al., deuten jedoch darauf hin, dass diejenigen, denen in den ersten 24 Stunden mehr als 4,1 l Flüssigkeit verabreicht wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Organversagen entwickeln als diejenigen, die weniger erhalten haben. In der einzigen randomisierten kontrollierten Studie mit Flüssigkeiten bei akuter Pankreatitis wurden 76 Patienten mit schwerer Pankreatitis, einschließlich Patienten mit Nierenversagen, randomisiert auf massive 10-15 cc/kg/h (Mittelwert 545 cc/Stunde) versus weniger aggressive Reanimation, 5-10 cc /kg/Std. Die Raten für mechanische Beatmung, abdominales Kompartmentsyndrom, Sepsis und Mortalität waren in der Gruppe mit massiver Reanimation höher. In einer gut durchgeführten prospektiven Studie von Wu et al. wurden 40 Patienten mit akuter Pankreatitis für eine zielgerichtete Behandlung gemäß Protokoll versus Standardtherapie randomisiert und ebenfalls randomisiert Patienten erhielten Ringer-Laktat (LR) im Vergleich zu normaler Kochsalzlösung (NS). Sie waren nicht in der Lage, einen Unterschied zwischen dem zielgerichteten Management und dem Standardtherapie-Arm zu messen, da die Patienten in Bezug auf das Reanimationsvolumen sehr ähnlich behandelt wurden. Die Raten des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS) waren in beiden Gruppen mit 25 % niedriger als das vorhergesagte Niveau von 50 %. Es wurde gezeigt, dass diejenigen, die mit LR behandelt wurden, viel seltener ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) entwickelten als diejenigen mit NS. LR wird in dieser Studie basierend auf diesen Ergebnissen verwendet. Die aktuelle Studie verwendet auch das System von Kontrollpunkten, das von Wu et al. verwendet wird, mit der Absicht, moderate und aggressive Flüssigkeitswiederbelebung zu vergleichen.

ZIELE UND ZWECK: Die genaue Flüssigkeitsmanagementstrategie bei Patienten mit akuter Pankreatitis ist unklar. Das Hauptziel der Forscher ist es, eine gut durchgeführte randomisierte Studie durchzuführen, um die Hypothese zu bewerten, dass aggressive Flüssigkeiten Patienten mit leichter bis mittelschwerer akuter Pankreatitis zugute kommen, und dabei zu helfen, die Behandlung dieser Patienten zu standardisieren. Ein zusätzliches Ziel dieser Pilotstudie wird es sein, die Effektgröße des Unterschieds zwischen der klinischen Verbesserung bei denjenigen zu bestimmen, die aggressive versus moderate Flüssigkeiten erhalten, mit dem Ziel, die Stichprobengröße für größere Studien abzuschätzen.

STUDIENDESIGN: Patienten, die sich im Los Angeles County Hospital mit leichter bis mittelschwerer Pankreatitis vorstellen, sind die Hauptpopulation dieser Studie. Pankreatitis wird anhand von 2 von 3 Kriterien diagnostiziert; Amylase oder Lipase größer als das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts, epigastrische Bauchschmerzen und Bildgebung im Einklang mit einer akuten Pankreatitis. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit schwerer Pankreatitis eine Reanimation mit aggressiver Flüssigkeit schädlich sein kann und diese Patienten ausgeschlossen werden. Das Ein- und Ausschlusskriterium wird bewertet. Die Randomisierung erfolgt über ein Computerprogramm mit verdeckter Zuordnung. Die Flüssigkeitsmenge und die Eingriffe, die vor der Randomisierung in der Notaufnahme durchgeführt wurden, werden aufgezeichnet, haben jedoch keinen Einfluss auf die Randomisierungsstrategie.

Diejenigen in der Gruppe mit aggressiver Flüssigkeitszufuhr erhalten einen Bolus Ringer-Laktat (LR) von 20 cc/kg und LR wird mit 3 cc/kg LR begonnen. Dieses Protokoll wurde in einer angesehenen früheren randomisierten Studie verwendet und war nicht signifikant mit einer Flüssigkeitsüberlastung oder anderen nachteiligen Folgen verbunden. Diejenigen in der Gruppe mit moderater Flüssigkeitszufuhr erhalten einen Bolus von 10 cc/kg und beginnen mit LR mit einer Rate von 1,5 cc/kg/h. Boli werden über 30 Minuten verabreicht.

Nach 8-16 Stunden werden in beiden Gruppen Hämatokrit, Cr und BUN bei Patienten mit akuter Pankreatitis bestimmt (was Teil des Standardverfahrens zur Beurteilung des CBC und des vollständigen Stoffwechselpanels ist). bei unverändertem Hämatokrit, Cr oder BUN werden sie mit 20 cc/kg LR und danach auf 3 cc/kg/h LR eingestellten Flüssigkeiten als Bolus verabreicht. Bei denjenigen in der aggressiven Gruppe, die zu diesem Zeitpunkt Hämatokrit, Cr und BUN verringert haben, wird ihre Rate auf 1,5 cc/kg/h LR reduziert. Diejenigen in der aggressiven Gruppe, die einen erhöhten oder unveränderten Hämatokrit, Cr oder BUN haben, erhalten einen zweiten Bolus von 20 cc/kg LR.

Nach 20-28 Stunden werden Hämatokrit, BUN und Cr erneut bewertet und die gleichen Maßnahmen werden basierend auf den Werten ergriffen. Am zweiten Tag wird ihre Ernährung auf Clear erweitert, wenn sie einen verringerten HCT, BUN, Cr haben und fieberfrei sind und nur minimale Oberbauchschmerzen haben. Sobald die Patienten eine normale Diät problemlos vertragen, wird ihre Flüssigkeitszufuhr nach Ermessen des behandelnden Arztes reduziert. Die Patienten werden an jedem Kontrollpunkt sowie während ihres gesamten Aufenthalts auf symptomatische Flüssigkeitsüberlastung untersucht. Wenn sie eine Flüssigkeitsüberladung entwickeln, einschließlich Lochfraßödem, Aszites, Anasacra, Lungenödem oder Dyspnoe, wird ihre Flüssigkeitszufuhr gestoppt und nach Ermessen ihres behandelnden Arztes behandelt. Patienten, die Oligurie, Anurie oder Hypotonie entwickeln, werden ebenfalls aus dem Behandlungsprotokoll gestrichen, da diese Befunde auf Nierenversagen und schwere Pankreatitis hindeuten, die Endpunkte sind. Wenn Patienten nach dem zweiten Kontrollpunkt, dh nach 32–36 Stunden, weiterhin steigende Cr, BUN oder HCT aufweisen, werden sie ebenfalls aus dem Behandlungsprotokoll entfernt, da dies bedeutet, dass sie auf eine Flüssigkeitsreanimation nicht ansprechen und nach Ermessen behandelt werden ihre behandelnden Ärzte.

AUSWAHL UND RÜCKTRITT VON FÄCHERN: Siehe Ein- und Ausschlusskriterium

SCHICHTUNGS-/RANDOMISIERUNGSSCHEMA: Schichtungsfaktoren. Patienten werden nicht prospektiv stratifiziert. Am Ende der Studie wird eine Subgruppenanalyse durchgeführt, um sie in 3 Gruppen zu stratifizieren; die Ergebnisse von Patienten mit Gallenstein-Pankreatitis, alkoholischer Pankreatitis und anderer Pankreatitis anderer Herkunft. Die Gruppenrandomisierung wird ausgewogen sein. Die Randomisierung wird von der SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group durchgeführt.

BEURTEILUNG DER SICHERHEIT: Wenn Patienten eine Flüssigkeitsüberladung entwickeln, einschließlich Lochfraßödem, Aszites, Anasacra, Lungenödem oder Dyspnoe, werden sie aus dem Behandlungsprotokoll gestrichen und nach Ermessen ihres behandelnden Arztes behandelt. Unerwünschte Ereignisse werden dem IRB und dem Überwachungsgremium für Datensicherheit gemeldet, das sich aus den leitenden Prüfärzten aus Medizin/Gastroenterologie, Notfallmedizin und Chirurgie sowie dem gesamten Studienteam zusammensetzt. Ein externer Oberarzt aus der Gastroenterologie oder Chirurgie wird ebenfalls teilnehmen.

KRITERIEN FÜR DIE BEWERTUNG UND ENDPUNKT-DEFINITIONEN: Siehe primär und sekundär. Als Pilotprojekt wird ein zusätzliches Ziel dieser Studie darin bestehen, Effektstärken zu messen, so dass größere Studien mit moderaten versus aggressiven Flüssigkeiten informiert werden können.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN: Für jede Gruppe werden deskriptive Statistiken durchgeführt und Vergleiche angestellt, um festzustellen, ob die Gruppen hinsichtlich des Stratifizierungsfaktors der Art der Pankreatitis ausgeglichen sind. Die Patienteneigenschaften werden auch zwischen den Gruppen verglichen, um festzustellen, ob andere mögliche Kovariaten unausgewogen sind. Wir erwarten, dass 40 % der Teilnehmer Gallensteine, 40 % eine alkoholische Pankreatitis und 20 % der Stichprobe eine Pankreatitis aufgrund anderer Ursachen haben werden. Es wird erwartet, dass etwa 60 % unserer Stichprobe Latinos sind, und das Geschlechterverhältnis wird voraussichtlich ausgeglichen sein. Die Patienten werden anschließend als leicht eingestuft, wenn der Krankenhausaufenthalt länger als 3 Tage dauerte, als mäßig, wenn der Krankenhausaufenthalt 3 bis 10 Tage dauerte, und als schwer, wenn er länger als 10 Tage dauerte oder wenn sich Nekrose und Komplikationen einer Pankreatitis entwickeln.

Da es sich um eine Pilotstudie handelt, wird jede Variable, für die es ein P < 0,10 gibt Unterschiede zwischen den Gruppen werden als möglicher Confounder in die Analysen einbezogen. Für die primären Ergebnisse der Bewertung des Anteils der Patienten in jeder Gruppe, die sich durch die zugewiesene Behandlung verbesserten, wird eine Chi-Quadrat-Analyse nach 8 bis 16 Stunden und nach 20 bis 28 Stunden durchgeführt, um die Anzahl der Teilnehmer zu bewerten, die mäßige Flüssigkeiten erhalten. Die logistische Regressionsmodellierung wird verwendet, um Unterschiede in den Raten zu testen, die für Kovariaten kontrolliert werden. Die Überlebensanalyse wird verwendet, um das sekundäre Ziel zu untersuchen, festzustellen, ob es einen zeitlichen Unterschied zur Tolerierung einer normalen Ernährung gibt. Es wird auch die Beziehung zwischen Ergebnissen und Patientenmerkmalen untersucht, um festzustellen, ob diese Faktoren in die Stratifizierung für zukünftige Studien einbezogen werden müssen. Die gesamte Modellierung folgt einem Intent-to-treat-Modell, bei dem der primäre Faktor unabhängig von der Behandlung einer Gruppe zugewiesen wird.

Das Hauptziel dieser Pilotstudie ist die Bestimmung von Effektstärken, daher werden Odds Ratios und Konfidenzintervalle zur Verwendung bei der Entwicklung einer vollwertigen Studie angegeben. Eine Sensitivitätsanalyse wurde mit G StarPower durchgeführt, um erkennbare Unterschiede zu bestimmen. Mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 60 wäre eine ausreichende Aussagekraft vorhanden, um einen Rückgang des Anteils der Teilnehmer, die aggressive Flüssigkeiten benötigen, um 17 % zwischen 8 und 16 Stunden festzustellen, im Vergleich zu den erwarteten 50 % bei Patienten, die randomisiert einer moderaten Behandlung zugeteilt wurden (Alpha = 0,05, einseitig; 1-beta = 0,80).