Cabozantinib S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und dem Human Immunodeficiency Virus

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine bekannte HIV-Infektion und eine histologisch bestätigte solide Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind; eine beliebige Anzahl vorheriger Krebstherapien ist zulässig; seit der vorherigen Chemotherapie oder biologischen Therapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, 6 Wochen, wenn das Regime Carmustin (BCNU) oder Mitomycin C umfasste; vorherige Strahlentherapie der Brusthöhle, des Abdomens oder des Beckens muss mindestens 3 Monate vor der Registrierung abgeschlossen sein; Strahlentherapie an einer anderen Stelle (einschließlich Knochen- oder Hirnmetastasen) muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Serologische Dokumentation einer HIV-Infektion zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt, nachgewiesen durch einen positiven enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA), einen positiven Western Blot oder einen anderen staatlich zugelassenen HIV-Test; Alternativ kann diese Dokumentation eine Aufzeichnung enthalten, die ein anderer Arzt dokumentiert hat, dass der Teilnehmer eine HIV-Infektion hat, basierend auf früheren ELISA- und Western-Blot- oder anderen zugelassenen diagnostischen Tests
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt) (wenn der Teilnehmer jedoch Gilbert-Krankheit oder unkonjugierte Hyperbilirubinämie hat, die als sekundär zu einer Atazanavir- oder Indinavir-Therapie angesehen wird, dann Gesamt Bilirubin muss =< 3 x ULN sein)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (innerhalb von 1 Woche nach Studienbeginn)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Serumphosphat >= untere Grenze des Normalwerts (LLN) (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Kalzium >= LLN (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Magnesium >= LLN (innerhalb 1 Woche nach Studieneintritt)
• Kalium >= LLN (innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
• Eine Cluster of Differentiation (CD)4+ Lymphozytenzahl > 50/mcL wird innerhalb von 2 Wochen nach Studienteilnahme benötigt
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Die Wirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden ; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Cabozantinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; sexuell aktive Teilnehmer (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e zu verwenden, auch wenn es oral ist Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet; alle gebärfähigen Teilnehmerinnen müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
• Teilnehmende Teilnehmer MÜSSEN eine angemessene Versorgung und Behandlung der HIV-Infektion erhalten, einschließlich antiretroviraler Medikamente, wenn dies klinisch angezeigt ist, und sollten von einem in der HIV-Behandlung erfahrenen Arzt betreut werden; Teilnehmer sind unabhängig von der antiretroviralen Medikation (einschließlich keiner antiretroviralen Medikation) förderfähig, vorausgesetzt, es besteht keine Absicht, eine Therapie einzuleiten, oder das Regime ist seit mindestens 4 Wochen stabil, ohne die Absicht, das Regime innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt zu ändern; Da studienspezifische (antiretroviral-basierte) Schichten gefüllt werden, werden jedoch nur Teilnehmer erfasst, die die Therapien erhalten, die für die verbleibenden offenen Schichten geeignet sind
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Die Teilnehmer müssen nach Ansicht des Prüfers in der Lage sein, dieses Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Cabozantinib (XL184)
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich Kinase-Inhibitoren oder Hormone in der Erprobung) erhalten ; Hinweis: Teilnehmer mit Prostatakrebs, die derzeit Agonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) erhalten, können mit diesen Mitteln weiterbehandelt werden
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Der Teilnehmer hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< Grad 1 von Toxizität erholt
• Der Teilnehmer hat einen primären Hirntumor
• Der Teilnehmer hat aktive Hirnmetastasen oder Epiduralerkrankungen; Teilnehmer mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Teilnehmer mit Epiduralerkrankungen, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt; Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sollten innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva (EIACDs) einnehmen, obwohl nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva wie Levetiracetam erlaubt sind; Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde; Zur Bestätigung der Eignung ist bei Teilnehmern mit bekannten Hirnmetastasen eine grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastverstärkter Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) erforderlich
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x ULN des Labors
• Der Teilnehmer benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xabans (Xa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
• Der Teilnehmer benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit den folgenden starken Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) ANDERE als antiretrovirale Mittel: Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Primidon, Modafinil und andere Enzyme induzierende Antikonvulsiva (EIACD) und Johanniskraut; die Anwendung von Efavirenz oder Etravirin ist für Teilnehmer erlaubt, die für den CYP3A4-Induktor-basierten antiretroviralen Therapie(ART)-Behandlungsarm (Stratum B) der Studie in Betracht gezogen werden; Da sich die Listen der CYP3A4-Induktoren ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste einzusehen; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Der Teilnehmer benötigt eine gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Inhibitoren von CYP3A4:

  • Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin
  • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol, Posaconazol
  • Antidepressiva: Nefazodon
  • Antidiuretikum: Conivaptan
  • Gastrointestinal (GI): Cimetidin, Aprepitant
  • Hepatitis C: Boceprevir, Telaprevir
  • Sonstiges: Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, Sternfrucht, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybriden); die Verwendung von antiretroviralen (Delavirdin) oder Proteasehemmern (Ritonavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir) ist erlaubt; Ritonavir und Cobicistat sind insbesondere für Teilnehmer zugelassen, die für den CYP3A4-Hemmer-basierten ART-Behandlungsarm (Stratum A) der Studie in Betracht gezogen werden; Da sich die Listen der CYP3A4-Hemmer ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu Rate zu ziehen; medizinische Referenztexte wie die Arztpraxis können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Der Teilnehmer hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Der Teilnehmer hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Der Teilnehmer hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt

• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Teilnehmer mit einem venösen Filter [z. Vena-Cava-Filter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

      • Aktive Ulkuskrankheit
      • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
      • Malabsorptionssyndrom

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
      • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert; Teilnehmer mit einer HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Kriterien erfüllen; Teilnehmer mit bekannter Hepatitis-B-Infektion sollten vor Studienteilnahme auf eine aktive Erkrankung untersucht werden; Teilnehmer mit bekannter Hepatitis-C-Infektion dürfen nicht aktiv gegen die Infektion behandelt werden
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Geschichte der großen Operation wie folgt:

    • Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
    • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
  • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Der Teilnehmer ist nicht in der Lage, ganze Tabletten zu schlucken (nicht zerdrücken oder kauen oder über eine nasogastrale [NG]-Sonde verabreichen)
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms; Hinweis: Wenn ein anfängliches QTcF von > 500 ms festgestellt wird, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden; wenn das a