Studie zur diabetischen Nephropathie mit Atrasentan (SONAR)

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter hatte freiwillig eine Einwilligungserklärung unterschrieben und datiert, die von einem Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigt wurde, nachdem die Art der Studie erklärt worden war und der Teilnehmer die Möglichkeit hatte, nachzufragen Fragen. Die Einverständniserklärung muss unterzeichnet worden sein, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt wurden.
• Der Teilnehmer hatte Typ-2-Diabetes (einschließlich Teilnehmer mit latentem Autoimmundiabetes oder mit Insulin behandelte Teilnehmer ohne diabetische Ketoazidose in der Vorgeschichte, die auch einen negativen Anti-Glutaminsäure-Decarboxylase-Test UND einen erhöhten postprandialen Serum-C-Peptid-Spiegel aufwiesen) und war behandelt worden mit mindestens einem antihyperglykämischen Medikament und einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi) oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB; RAS-Hemmer) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening S2-Besuch.

• Für die Teilnahme an der Run-In-Periode muss der Teilnehmer anhand der Screening-Laborwerte folgende Kriterien erfüllt haben:

  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 25 bis 75 ml/min/1,73 m^2 [bis zur eGFR-Obergrenze für Teilnehmer (ca. 300) mit einem Ausgangswert von > 60 ml/min/1,73 m^2 wurde erreicht] und ein Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) größer oder gleich 300 und kleiner als 5.000 mg/g (größer oder gleich 34 mg/mmol und kleiner als 565 mg/mmol);
  • Serumalbumin größer oder gleich 2,5 g/dl (25 g/l);
  • Natriuretisches Peptid des Gehirns (BNP) kleiner oder gleich 200 pg/ml (200 ng/l);
  • Systolischer Blutdruck (SBP) größer oder gleich 110 und kleiner oder gleich 180 mmHg;
  • Serumkalium größer oder gleich 3,5 mEq/l (3,5 mmol/l) und kleiner oder gleich 6,0 mEq/l (6,0 mmol/l);
  • Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings eine maximal tolerierte, gekennzeichnete Tagesdosis (MTLDD) eines RAS-Hemmers für mindestens 4 Wochen und ein Diuretikum erhielten und die die oben genannten Kriterien erfüllten, haben möglicherweise den letzten Besuch im Run-In absolviert Punkt (R6);
  • Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings bereits eine MTLDD eines RAS-Hemmers für mindestens 4 Wochen und kein Diuretikum (sofern nicht medizinisch kontraindiziert) erhielten, sollten mit einem Diuretikum beginnen und mindestens 2 Wochen lang am Run-In teilnehmen.

• Für den Eintritt in die Enrichment Period muss der Teilnehmer folgende Kriterien basierend auf dem letzten Besuch der Run-In Period erfüllt haben:

  • RAS-Hemmer bei der MTLDD für die vorangegangenen 4 Wochen ohne Dosisanpassungen;
  • Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings einen MTLDD-RAS-Hemmer und kein Diuretikum (sofern nicht medizinisch kontraindiziert) einnahmen, müssen sich seit mindestens 2 Wochen im Run-In befinden.

• Für die Aufnahme in den doppelblinden Behandlungszeitraum müssen die Teilnehmer die folgenden Kriterien basierend auf dem letzten Besuch des Bereicherungszeitraums erfüllt haben:

  • RAS-Hemmer bei MTLDD für die vorangegangenen 6 Wochen während der Anreicherungsperiode ohne Dosisanpassungen;
  • Diuretikum in jeder Dosis, es sei denn, es ist medizinisch kontraindiziert oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch nicht tolerierbar (d. h. Hypotonie oder Hypokaliämie);
  • Die Teilnehmer dürfen vom Beginn der Anreicherung bis zum Ende der Anreicherungsperiode keine Gewichtsveränderung von größer oder gleich 3 kg und kein absolutes BNP im Serum von größer oder gleich 300 pg/ml (300 ng/l) bei der letzten Anreicherung gehabt haben besuchen;
  • Die Teilnehmer dürfen vom Beginn der Anreicherung bis zum Ende des Anreicherungszeitraums keinen Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,5 mg/dl und einen Anstieg um mehr als 20 % gehabt haben.

Ausschlusskriterien:

Ein Teilnehmer war nicht berechtigt, an der Einlaufphase teilzunehmen, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllte:

• Der Teilnehmer hatte in den letzten 4 Wochen vor dem ersten Screening-S1-Besuch eine Vorgeschichte mit schweren peripheren Ödemen oder Gesichtsödemen, die Diuretika erforderten, die nicht mit einem Trauma in Zusammenhang standen, oder eine Vorgeschichte mit Myxödem.
• Der Teilnehmer hatte in der Vorgeschichte pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose oder andere Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erforderten (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Emphysem).
• Der Teilnehmer hatte eine dokumentierte Diagnose einer Herzinsuffizienz, einen vorherigen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder aktuelle oder Konstellationen von Symptomen (Belastungsdyspnoe, Pedalödem, Orthopnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe), die als mit einer Herzinsuffizienz vereinbar erachtet wurden, die nicht durch andere Ursachen erklärt wurden, und für die es eine Änderung der Medikation oder einer anderen Behandlung gab, die auf Herzinsuffizienz gerichtet war.
• Der Teilnehmer hatte eine bekannte nicht-diabetische Nierenerkrankung (außer Nierensteinen).
• Der Teilnehmer hatte erhöhte Leberenzymwerte (Serum-Alanin-Aminotransaminase [ALT] und/oder Serum-Aspartat-Aminotransaminase [AST]) > 3 × die obere Normgrenze (ULN).
• Der Teilnehmer hatte einen Hämoglobinwert von < 9 g/dl (90 g/l).
• Der Teilnehmer hatte eine Empfindlichkeit gegenüber Schleifendiuretika.
• Der Teilnehmer hatte in der Vorgeschichte eine allergische Reaktion oder eine signifikante Empfindlichkeit gegenüber Atrasentan (oder seinen Hilfsstoffen) oder ähnlichen Verbindungen.
• Der Teilnehmer hatte eine Vorgeschichte mit chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers möglicherweise eine signifikante GI-Malabsorption verursacht haben.
• Der Teilnehmer hatte eine Vorgeschichte von sekundärer Hypertonie (d. h. hämodynamisch signifikante Nierenarterienstenose, primärer Aldosteronismus oder Phäochromozytom).
• Der Teilnehmer hatte signifikante Komorbiditäten (z. B. fortgeschrittene Malignität, fortgeschrittene Lebererkrankung) mit einer Lebenserwartung von weniger als 1 Jahr.

• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-S1-Besuch eine klinisch signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung (CVD) oder koronare Herzkrankheit (KHK), definiert als eine der folgenden:

  • Krankenhausaufenthalt wegen MI oder instabiler Angina; oder
  • Neu auftretende Angina pectoris mit positiver Funktionsstudie oder Koronarangiogramm, das eine Stenose aufzeigt; oder
  • Verfahren zur koronaren Revaskularisierung; oder
  • Transiente ischämische Attacke oder Schlaganfall.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-S1-Besuch ein Prüfpräparat, einschließlich Atrasentan, erhalten.
• Der Teilnehmer erhielt Dialysebehandlungen oder sollte innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Dialyse oder eine Nierentransplantation erhalten.
• Der Teilnehmer erhielt derzeit Rosiglitazon, Moxonidin, Aldosteronblocker, Aliskiren oder eine Kombination aus ACEi und ARB.
• Die Teilnehmerin war eine prämenopausale Frau, definiert als (für Studienzwecke) jede weibliche Person mit einer Menstruation in den letzten 2 Jahren. Bei Frauen, die < 50 Jahre alt waren, muss das Serum-FSH größer als 35 IE/l gewesen sein. Frauen, die chirurgisch steril waren oder eine Hysterektomie in der Vorgeschichte hatten, müssen nicht unbedingt postmenopausal gewesen sein und müssen auch einen FSH > 35 IE/l gehabt haben.
• Der Teilnehmer hatte ein hohes Risiko für eine QT/QTc-Verlängerung, wie z. B. eine Familienanamnese des Long-QT-Syndroms, definiert als QTc-Verlängerung von über 450 ms bei Männern oder 460 ms bei Frauen.
• Der Teilnehmer hatte Typ-1-Diabetes.
• Der Teilnehmer wurde in Bezug auf die allgemeine, metabolische oder kardiovaskuläre Gesundheit als klinisch instabil eingestuft, wie vom Prüfarzt festgestellt.