Trametinib, Kombinationschemotherapie und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III, der nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch bestätigte, neu diagnostizierte oder rezidivierende Lungenkrebserkrankungen im Frühstadium haben, bei denen es sich um lokal begrenzte, nicht-kleinzellige Lungenkrebsarten handelt, die als nicht resezierbar gelten und für die eine Radiochemotherapie als definitive Therapie angesehen wird; Patienten mit rezidivierendem Krebs, der für eine Radiochemotherapie geeignet ist, kommen nur in Frage, wenn Patienten mit vorheriger Lobektomie bei Krebs im Stadium I keine adjuvante Chemotherapie erhalten haben und mehr als 8 Wochen seit der Operation vergangen sind, um die Wundheilung zu ermöglichen; Patienten, die nach einer vorherigen Röntgentherapie (XRT) oder einer stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) wiederkehren, sind nicht förderfähig
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-CT-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Eine vorherige Bestrahlung des Thorax ist nur zulässig, wenn sich der zum Zeitpunkt der Konsultation geschätzte Behandlungsbereich minimal oder gar nicht überschneidet und keine kumulative Ösophagusdosis mehr als 50 % der maximal akzeptablen Dosistoleranz beträgt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisitionsscan (MUGA)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für vier Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Aktivierende Mutation des viralen Onkogenhomologen (KRAS) des Kirsten-Ratten-Sarkoms (alle G12, G13, Q61), bestätigt durch CLIA-zertifizierte Tests (Clinical Laboratory Improvement Act).
• Die Verfügbarkeit von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Archivgewebe aus Kernbiopsien von Tumoren wird für explorative Analysen empfohlen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität

  • Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig; Wenden Sie sich an den Medical Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis von Trametinib und während der Studie
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) oder entweder mit Carboplatin oder Paclitaxel verwandt sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel, korrigierte QT (QTcB) >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Registrierung sind förderfähig)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet); Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind nicht geeignet, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Mütter; Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Wenn eine Patientin oder eine Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und der Partnerin (falls zutreffend) erklärt werden.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die der Durchführung von PK-Studien nicht zustimmen (alternativ: Patienten, die zunächst einer Studie zustimmen, aber ihre Zustimmung zur PK-Studie zurückziehen, werden aus der Studie genommen und ersetzt)