Die relative Bioverfügbarkeit von oralem und oromukösem Melatonin in verschiedenen Formulierungen bei gesunden menschlichen Freiwilligen. (Melaform)

Der circadiane Rhythmus, der Schlaf-Wach-Rhythmus, wird hauptsächlich durch Melatonin reguliert. Die Synthese von Melatonin wird durch die Abwesenheit von Licht stimuliert, was zu Spitzenserumspiegeln vor dem Schlafengehen führt. Beim Menschen induziert dieses endogene „Signal“-Neurohormon den Schlaf.

Exogenes Melatonin kann bei verschiedenen Schlafstörungen, einschließlich verzögerter Schlafphasen-Insomnie (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), Melatonin-Mangel-bedingter Insomnie (insbesondere bei älteren Menschen) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) und Schlafstörung bei Schichtarbeit (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Eine randomisierte kontrollierte Studie von van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) zeigte, dass kein Zusammenhang zwischen der Melatonin-Dosis (0,05-0,15 mg/kg) und der Verschiebung der Einschlafzeit (SOT), der Verkürzung der Einschlaflatenz (SOL) und der Verschiebung des schwachen Melatonins (DLMO) nachgewiesen werden konnte. . Andererseits hatte der Zeitpunkt der Melatonin-Verabreichung einen klinisch und statistisch signifikanten Effekt auf alle drei Parameter. Der Zeitpunkt der Melatonin-Verabreichung in Bezug auf den DLMO-Basiswert bestimmt den Phasenvorschub, was durch die Verschiebung von DLMO und SOT zu einem früheren Zeitpunkt am Abend gemessen werden kann, was auch zu einem kürzeren SOL führt. Melatonin muss in einem eng definierten Zeitfenster vor endogenem DLMO und vor dem Zubettgehen verabreicht werden. Der Phasenvorschub erfolgt, wenn Melatonin 1-2 Stunden vor DLMO und Schlafenszeit verabreicht wird (van Geijlswijk et al. 2010). Diese Studie zeigte, dass eine niedrige Dosierung von Melatonin (0,05 mg/kg) bei Kindern wirksam ist, wenn es mindestens 1-2 Stunden vor dem individuellen DLMO und der gewünschten Schlafenszeit verabreicht wird. Dies bedeutet, dass die Freisetzung von Melatonin aus jeder pharmazeutischen Formulierung schnell genug erfolgen sollte, um vorhersagbare hohe Spiegel innerhalb des gewünschten Zeitfensters vor dem Auftreten von (Grundlinien-) DLMO zu erreichen, um einen Phasenvorschub zu induzieren. Diese hohen maximalen Serumspiegel kurz nach der Verabreichung (Tmax) bedeuten, dass die Freisetzungsrate von Melatonin aus der Formulierung so schnell wie möglich und die Bioverfügbarkeit so hoch wie möglich sein muss.

Melatonin ist bekannt für seine geringe und variable Bioverfügbarkeit beim Menschen aufgrund eines hohen First-Pass-Effekts und einer variablen Pharmakokinetik und kurzen Halbwertszeit. Um zu verhindern, dass Patienten unnötig hohen Melatonindosen ausgesetzt werden, und um eine kurze Tmax und eine hohe Bioverfügbarkeit von Melatonin zu erreichen, muss eine geeignete Formulierung definiert werden. Dabei muss die Bioverfügbarkeit weniger variabel gemacht werden, um die biologischen Wirkungen von Melatonin zu verstehen (Di 1997).

Ziel/Ziel. Diese Studie, eine dreiphasige Crossover-Studie, zielt darauf ab, eine geeignete Formulierung für orales und oromuköses Melatonin zur Behandlung von Schlaflosigkeit zu definieren, indem die Tmax und die relative Bioverfügbarkeit, die aus den Melatoninspiegeln in Speichelproben gesunder Freiwilliger nach der Verabreichung von Melatonin abgeleitet werden, untersucht werden verschiedene Formulierungen: 2,5 mg Melatonin-Kapsel mit sofortiger Freisetzung (hergestellt von Apotheek UMCU), 1 mg Melatonin-Tablette mit sofortiger Freisetzung (hergestellt von Tiofarma), niedrig dosierte 0,1 mg Melatonin-Original-Sleepzz-Tablette (hergestellt von Vemedia Manufacturing BV).

Studiendesign. Dreiphasiges Cross-Overstudy. Studienpopulation. Die Studienpopulation besteht aus 10 gesunden Freiwilligen (männlich) im Alter von 18 bis 35 Jahren ohne Schlaflosigkeit. Sie werden in den Niederlanden rekrutiert. Intervention. Die Intervention beginnt zwischen 10:00 und 11:00 Uhr, wenn der Teilnehmer seinen Mund mit Wasser spült, 15 Minuten wartet und beginnt, 1 Minute lang auf einem Wattebausch zu kauen. Unmittelbar danach wird der Teilnehmer eines der IMPs gemäß den Anweisungen verabreichen. Die Tablette und die Kapsel werden geschluckt. Die sublinguale Tablette wird sublingual verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung trinken die Probanden ein Glas Wasser und versuchen anschließend, so viel Flüssigkeit (einschließlich Speichel) zu schlucken, um eine Kontamination der Speichelprobe mit dem restlichen exogenen Melatonin zu vermeiden. 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden und 3 Stunden nach der oralen Verabreichung kaut der Teilnehmer 1 Minute lang auf neuen Wattebällchen. Nach Verabreichung der sublingualen Tablette werden 25 Minuten, 40 Minuten, 60 Minuten, 1,5 Stunden, 2 Stunden und 3 Stunden nach der sublingualen Verabreichung Speichelproben entnommen. 15 Minuten vor jeder Probenahme wird der Proband seinen Mund mit Wasser ausspülen. Die Wattebällchen mit Speichel werden in einem Reagenzglas im Gefrierschrank aufbewahrt und von Ziekenhuis Gelderse Vallei analysiert.

Hauptstudienendpunkt: Tmax und relative Bioverfügbarkeit von oralem und oromukösem Melatonin, abgeleitet aus Melatoninspiegeln in Speichelproben gesunder Freiwilliger.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

Diese Studie wird die Teilnehmer in geringem Umfang belasten. Wie bereits erwähnt, wird Melatonin gut vertragen und es wird nicht berichtet, dass es einen Katereffekt hat. Zu den selten auftretenden Nebenwirkungen gehören Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, leichte Schläfrigkeit, Unterkühlung und Kopfschmerzen (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Außerdem werden die Teilnehmer gebeten, während 3 Interventionstagen für nur 3 Stunden einfache Aktionen durchzuführen.

Das niedrig dosierte 0,1 mg Melatonin Original Sleepzz Table ist rezeptfrei in Drogerien in den Niederlanden erhältlich. Die Tablette enthält auch eine niedrige Dosis Melatonin, jeweils 1 mg, und die Kapsel enthält eine normale Dosis Melatonin (2,5 mg). Diese Dosierungen sind sicher für Erwachsene und Kinder. Es wurden einige Berichte über die Folgen einer Langzeitbehandlung mit Melatonin beim Menschen veröffentlicht. (Schwere) unerwünschte Ereignisse wurden in diesen Berichten nicht beschrieben. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).