Studie zum Vergleich von Alisertib mit Paclitaxel vs. Paclitaxel allein bei metastasiertem oder lokal rezidivierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet zukünftiger medizinischer Versorgung widerrufen werden kann, und Unterzeichnung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA ) form.

• Weibliche Versuchsperson (≥18 Jahre alt), die entweder:

  • postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
  • chirurgisch sterilisiert oder
  • bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid) zu verwenden.

• Metastasierter oder lokal rezidivierender Brustkrebs mit histologischer Bestätigung (entweder bei primärem oder metastasierendem Tumor) einer der folgenden Erkrankungen:

  • ER+, HER2- invasiver Brustkrebs (beliebiger Progesteronrezeptor [PgR]-Status)
  • Schlecht differenziertes und/oder invasives TNBC Grad 3, definiert als:
  • HER2-negativer Status (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie) ist definiert als Immunhistochemie (IHC)-Status von 0, 1+ oder 2+ (bei IHC 2+ ist ein negativer FISH-Test erforderlich, d. h. HER2-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle); ER-negativer und PR-negativer Status ist definiert als ER- und PgR-<1 % positive Kerne gemäß IHC
• Messbare Erkrankung durch modifizierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (v1.1) oder nicht messbare lytische Erkrankung, die nur auf den Knochen beschränkt ist (gemischte blastische/lytische Knochenerkrankung ist zulässig); Wenn der Patient eine Knochenerkrankung ohne messbare Erkrankung hat, muss es eine lytische Komponente der Knochenmetastasen geben, die auf einem einfachen Röntgenbild oder CT-Scan sichtbar ist und seriell verfolgt werden kann
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm³, Thrombozyten > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Die Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne die Notwendigkeit einer myeloischen Wachstumsfaktor- oder Thrombozytentransfusionsunterstützung erhalten werden, jedoch ist der Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) erlaubt (verfügbar unter: http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (AST) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. AST und/oder ALT können bis zu 5 x ULN betragen, wenn der Patient bekannte Lebermetastasen hat
• Angemessene Nierenfunktion wie definiert durch: Die berechnete Kreatinin-Clearance muss ≥ 30 ml/Minute betragen (siehe Cockcroft-Gault-Formel in Anhang 5)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (siehe Anhang 4)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie, die das gesamte Becken umfasst

• Verdacht auf Hirnmetastasen, unbehandelte Hirnmetastasen oder aktuelle klinische oder radiologische Progression bekannter Hirnmetastasen oder Notwendigkeit einer Steroidtherapie bei Hirnmetastasen

  • Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie stabil und seit ≥ 3 Wochen ohne Steroide waren
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Bekannte gastrointestinale Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
• Erfordernis der Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers oder der ständigen Verabreichung von H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen. Intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt, wie in Abschnitt 3.4 beschrieben.
• Systemische Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwere Infektion.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV (siehe Anhang 3), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Schwangerschaftstestergebnis auf B-humanes Choriongonadotropin (B-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des/der Studienmedikaments/e erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme ein Prüfpräparat erhalten
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische und/oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmabsorption oraler Medikamente verändern würde , oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient nicht für diese Studie zugelassen wird.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Einschreibung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder einer In-situ-Malignität oder eines Krebses im Stadium I mit einem krankheitsfreien Überleben von 5 Jahren ( DFS) von ≥ 90 % (Überlebensraten nach Stadium sind für die meisten Krebsarten auf der Website der American Cancer Society verfügbar).
• Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib und während der Studie.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist kein Test erforderlich. Hinweise zur Definition einer aktiven Infektion bei Hepatitis B finden Sie in den WHO-Richtlinien. (Weltgesundheitsorganisation, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Vorherige Verabreichung eines auf die Aurora-A-Kinase gerichteten Wirkstoffs, einschließlich Alisertib
• Notwendigkeit einer laufenden therapeutischen Steroidtherapie. Die intermittierende Anwendung von Steroiden zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist erlaubt. Eine Prämedikation mit Dexamethason vor der Verabreichung von Paclitaxel ist zulässig. Die topische Anwendung von Steroiden ist erlaubt. Inhalative Steroide sind erlaubt. Ersatzdosen von Hydrocortison bis zu 15 mg/Tag sind erlaubt.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen in Bezug auf Alisertib einzuhalten.
• Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Mehr als 1 früheres Chemotherapieschema für metastasierende Erkrankungen

  • Keine Begrenzung der vorherigen endokrinen Therapie
  • Früheres Ziel der Rapamycin (mTOR)-Therapie bei Säugetieren, z. B. Everolimus, ist zulässig
  • Eine vorherige adjuvante Taxantherapie ist zulässig, sofern das krankheitsfreie Intervall vom Ende der (neo)adjuvanten Chemotherapie bis zur Entwicklung der Metastasierung ≥ 1 Jahr betrug
  • Kein vorheriges Taxan für metastasierende Erkrankungen
• Periphere Neuropathie > Grad 1
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel