Cetuximab + BYL719 + IMRT (Intensitätsmodulierte Strahlentherapie) bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) im Stadium III/IVB

Einschlusskriterien:

• Lokal und/oder regional fortgeschrittenes (M0) Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (AJCC-Stadium III-IVB), zytologisch oder pathologisch bestätigt durch die Abteilung für Pathologie am MSKCC, für das eine Strahlentherapie mit kurativer Absicht geplant ist.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Angemessene Organfunktion und Laborparameter wie definiert durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (Obergrenze des Normalwerts)
  • Bilirubin ≤ 1,5X ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5X ULN
  • Nüchternglukose < 140 mg/dl
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung und bei Männern mindestens 4 Monate danach und bei Frauen mindestens 3 Monate danach einer wirksamen Empfängnisverhütung zuzustimmen.
• Negativer Serumschwangerschaftstest (β-hCG) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung für alle Frauen im gebärfähigen Alter.
• Kann das Einverständnisformular verstehen und freiwillig unterzeichnen und ist in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Geringes Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS)
• Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme der Medikamente und 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Der Patient kann orale Medikamente schlucken und behalten

Ausschlusskriterien:

• Jede bisher bekannte Strahlentherapie im Kopf- und Halsbereich

• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion wie:

  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die eine Behandlung erfordert (New York Heart Association ≥ Grad 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % Dosis, bestimmt durch Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm, oder unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck mehr als 140/80 mmHg in Ruhe (Durchschnitt von 3 aufeinanderfolgenden Messwerten)
  • Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Reizleitungsstörungen (z. B. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade).
  • Akutes Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangiographie, Angioplastie und Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
  • QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 480 ms im Screening-EKG
• Patient mit klinisch manifestem Diabetes mellitus oder dokumentiertem steroidinduziertem Diabetes mellitus
• Patient mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Patient, der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt hat
• Patient, der innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine systemische Therapie erhalten hat
• Patient, der sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen hat oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt hat
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Ermittlers in Frage käme. die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren ausschließen, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, soziale/psychologische Komplikationen
• Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von oralem BYL719 erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an einer früheren therapeutischen Prüfpräparatstudie teilgenommen hat
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes Antikoagulans auf Cumarinbasis zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux ist zulässig
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss starke Induktoren mindestens eine Woche lang abgesetzt haben und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben. Eine Umstellung auf ein anderes Medikament vor Beginn der Behandlung ist zulässig; (Siehe Anhang 2).
• Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine aktive Hepatitis B- und/oder eine aktive Hepatitis C-Infektion
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BYL719
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Cetuximab oder einen anderen monoklonalen Antikörper
• Der Patient hat in der Vergangenheit bekanntermaßen die medizinische Behandlung nicht eingehalten oder war nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
• Schwangere, stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml)

• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  A. Sexuell aktive Männer sollten beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom verwenden und in diesem Zeitraum kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich bezüglich der Spermienkonservierung beraten zu lassen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern. b. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als: i. Völlige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung].

ii. Sterilisation der Frau: mindestens sechs Wochen vor der Studienmedikation eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde. iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Probanden sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein] iv. Verwenden Sie eine Kombination aus Folgendem (beide a+b):

1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
3. Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. oral, injiziert und implantiert) sind nicht zulässig, da BYL719 die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn bei ihnen seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) durchgeführt wurde.

• Patienten mit Nasopharynxkarzinom sind nicht teilnahmeberechtigt.