Biomarker für Gangliosidose: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidose:

Ganglioside sind komplexe Verbindungen, die aus einem Glykosphingolipid und einer Sialinsäure bestehen und sich an der Zelloberfläche befinden, wo sie für den Nachweis extrazellulärer Moleküle verantwortlich sind. Ganglioside befinden sich hauptsächlich im Nervensystem.

Wenn sich Ganglioside pathologisch im ganzen Körper anreichern, spricht man von Gangliosidose. Abhängig vom mangelhaften Enzym gibt es zwei Hauptuntertypen der Gangliosidose, die als GM1 und GM2 bekannt sind.

GM1-Gangliosidose Die GM1-Gangliosidose ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Betroffene Familien sollten genetisch beraten werden. Die Störung wird durch Mutationen im GLB1-Gen verursacht, das für Beta-Galactosidase kodiert. Bis heute wurden mehr als 165 Mutationen identifiziert. Eine mangelhafte Enzymaktivität führt zu einer toxischen Akkumulation von Gangliosiden in Körpergeweben, insbesondere im Zentralnervensystem (ZNS).

Die Störung ist panethnisch, die weltweite Prävalenz ist jedoch nicht bekannt. Die Prävalenz bei der Geburt wird auf etwa 1:100.000 bis 200.000 Lebendgeburten geschätzt. Eine hohe Prävalenz wurde in Malta und Brasilien sowie in der zyprischen und Roma-Bevölkerung festgestellt.

Ein Mangel der lysosomalen Hydrolase, der sauren β-Galactosidase, verursacht GM1. Es werden drei klinische Subtypen der GM1-Gangliosidose erkannt, die wie folgt nach dem Alter des Auftretens klassifiziert werden:

• Infantil (Typ 1): Bei der häufigsten infantilen Form treten in der Regel grobe Gesichtszüge, Hepatosplenomegalie, generalisierte Skelettdysplasie (Dysostosis multiplex), kirschrote Makulaflecken und Entwicklungsverzögerung/-stillstand (gefolgt von fortschreitender neurologischer Verschlechterung) auf die ersten 6 Lebensmonate. Nicht-immuner Hydrops fetalis wurde berichtet. Auch ein vermehrtes Auftreten von Mongolischen Flecken wurde beschrieben. Im Auftreten und Fortschreiten der typischen Dysmorphien wird ein breites Spektrum an Variabilität beobachtet. Bis zu 50 % der betroffenen Säuglinge haben einen kirschroten Makulafleck.
• Juvenil (Typ 2): Die juvenile Form ist gekennzeichnet durch ein späteres Erkrankungsalter, weniger Hepatosplenomegalie (falls vorhanden), weniger kirschrote Flecken (falls vorhanden), dysmorphe Merkmale oder Skelettveränderungen (Wirbeldysplasie kann radiologisch nachgewiesen werden).
• Erwachsener (Typ 3): Die erwachsene Form ist durch eine normale frühe neurologische Entwicklung mit unterschiedlichem Alter der klinischen Präsentation gekennzeichnet. Langsam fortschreitende Demenz mit Parkinson-Symptomen und extrapyramidaler Erkrankung ist häufig. Die geistige Beeinträchtigung kann anfangs fehlen oder leicht sein, schreitet aber mit der Zeit fort. Generalisierte Dystonie mit Sprach- und Gangstörungen ist das am häufigsten berichtete frühe Merkmal. Typischerweise sind abgesehen von der Skoliose keine Hepato-Splenomegalie, kirschrote Flecken, dysmorphe Merkmale oder Skelettveränderungen vorhanden (leichte vertebrale Veränderungen können mit Röntgenaufnahmen aufgedeckt werden), aber Kleinwuchs ist häufig.

GM2-Gangliosidose Die GM2-Gangliosidose ist eine Gruppe von lysosomalen Lipidspeicherkrankheiten, die durch Mutationen in mindestens 1 von 3 rezessiven Genen verursacht werden: HEXA, HEXB und GM2A. Normale Produkte aller 3 Gene sind für einen normalen Katabolismus des GM2-Gangliosidsubstrats erforderlich. Eine mangelhafte Aktivität dieser Enzyme führt zu einer Akkumulation des Substrats in neuronalen Lysosomen, was zum Zelltod führt. Die Produkte der 3 Gene sind jeweils die Alpha-Untereinheiten von b-Hexosaminidase A (Hex A). Hex A ist ein Dimer und hat die Struktur Alpha-Beta.

β-Hexosaminidase B (Hex B) ist ein Dimer von Beta-Ketten. Es hydrolysiert GM2 und sein neutrales Asialo-Derivat GA2. Beide Vorläufer der Untereinheit erwerben den Mannose-6-Phosphat-Marker zur Erkennung durch Lysosomen.

Hexosaminidase S (Hex S) ist ein Dimer von Alphaketten; es ist ein normaler Plasmabestandteil und baut eine Vielzahl von Glykokonjugaten ab, die β-verknüpfte N-Acetylhexosaminylreste enthalten. Bei Mangel an Beta-Untereinheiten führt die vermehrte Polymerisation von Alpha-Untereinheiten zur vermehrten Bildung von Hex S bei der Tay-Sachs-Krankheit.

GM2A ist ein Cofaktor, der für die normale Funktion von Hex A erforderlich ist; seine Störung führt ebenfalls zu einer verminderten Funktion von Hex A.

Krankheitsklassifikation:

Tay-Sachs-Krankheit Die Tay-Sachs-Krankheit (auch bekannt als GM2-Gangliosidose oder Hexosaminidase-A-Mangel) ist eine autosomal-rezessive genetische Störung. In ihrer häufigsten Variante (bekannt als infantile Tay-Sachs-Krankheit) verursacht sie eine fortschreitende Verschlechterung der geistigen und körperlichen Fähigkeiten, die etwa im Alter von sechs Monaten beginnt und normalerweise im Alter von vier Jahren zum Tod führt. Die Krankheit tritt auf, wenn schädliche Mengen von Zellmembranbestandteilen, die als Ganglioside bekannt sind, sich in den Nervenzellen des Gehirns ansammeln und schließlich zum vorzeitigen Zelltod führen. Ein Gangliosid ist eine Form von Sphingolipid, was die Tay-Sachs-Gangliosidose zu einem Mitglied der Sphingolipidose macht. Es gibt keine bekannte Heilung oder Behandlung.

Die Tay-Sachs-Krankheit wird durch eine genetische Mutation im HEXA-Gen auf dem (menschlichen) Chromosom 15 verursacht. Eine große Anzahl von HEXA-Mutationen wurde entdeckt, und es werden immer noch neue gemeldet. Diese Mutationen erreichen in bestimmten Populationen signifikante Häufigkeiten. Französische Kanadier im Südosten von Quebec haben eine ähnliche Trägerfrequenz wie die aschkenasischen Juden, tragen aber eine andere Mutation. Cajuns aus Süd-Louisiana tragen dieselbe Mutation, die am häufigsten bei aschkenasischen Juden auftritt. HEXA-Mutationen sind selten und treten am häufigsten in genetisch isolierten Populationen auf. Tay-Sachs kann aus der Vererbung von entweder zwei ähnlichen oder zwei nicht verwandten, ursächlichen Mutationen im HEXA-Gen entstehen.

Die Tay-Sachs-Krankheit wird in mehrere Formen eingeteilt, die anhand des Alters der neurologischen Symptome unterschieden werden.

• Infantile Tay-Sachs-Krankheit: Säuglinge mit Tay-Sachs-Krankheit scheinen sich in den ersten sechs Monaten nach der Geburt normal zu entwickeln. Dann, wenn Neuronen mit Gangliosiden aufgebläht werden, beginnt eine unerbittliche Verschlechterung der geistigen und körperlichen Fähigkeiten. Das Kind wird blind, taub, kann nicht schlucken, verkümmert und ist gelähmt. Der Tod tritt in der Regel vor dem vierten Lebensjahr ein.
• Juvenile Tay-Sachs-Krankheit: Die juvenile Tay-Sachs-Krankheit ist seltener als andere Tay-Sachs-Formen und tritt normalerweise anfänglich bei Kindern zwischen zwei und zehn Jahren auf. Menschen mit Tay-Sachs-Krankheit entwickeln eine Verschlechterung der kognitiven und motorischen Fähigkeiten, Dysarthrie, Dysphagie, Ataxie und Spastik; Sie sterben typischerweise im Alter zwischen fünf und fünfzehn Jahren.
• Tay-Sachs-Krankheit im Erwachsenenalter/Late-Onset: Eine seltene Form dieser Krankheit, die als Tay-Sachs-Krankheit im Erwachsenenalter oder mit spätem Beginn bekannt ist, zeigt ihre ersten Symptome normalerweise in den 30er oder 40er Jahren. Im Gegensatz zu den anderen Formen ist die spät einsetzende Tay-Sachs-Krankheit normalerweise nicht tödlich, da die Auswirkungen nicht fortschreiten können. Es wird häufig falsch diagnostiziert. Es ist durch Gangunsicherheit und fortschreitende neurologische Verschlechterung gekennzeichnet. Zu den Symptomen der spät einsetzenden Tay-Sachs-Krankheit, die typischerweise in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter zu sehen sind, gehören Sprach- und Schluckbeschwerden, Gangunsicherheit, Spastik, kognitiver Verfall und psychiatrische Erkrankungen, insbesondere eine schizophrenieähnliche Psychose. Menschen mit spät einsetzender Tay-Sachs-Krankheit werden im Erwachsenenalter häufig Vollzeit-Rollstuhlfahrer.

Bis in die 1970er und 1980er Jahre, als die Molekulargenetik der Krankheit bekannt wurde, wurden die juvenilen und erwachsenen Formen der Krankheit nicht immer als Varianten der Tay-Sachs-Krankheit erkannt. Postinfantile Tay-Sachs wurde oft fälschlicherweise als andere neurologische Störungen diagnostiziert.

Sandhoff-Krankheit Die Sandhoff-Krankheit ist eine Lipidspeicherkrankheit, die durch eine fortschreitende Verschlechterung des zentralen Nervensystems gekennzeichnet ist. Die klinischen Symptome der Sandhoff-Krankheit sind identisch mit der Tay-Sachs-Krankheit. Die Sandhoff-Krankheit ist eine autosomal-rezessive genetische Störung, die durch ein abnormales Gen für die Beta-Untereinheit des Hexosaminidase-B-Enzyms verursacht wird. Diese Genanomalie führt zu einem Mangel an Hexosaminidase A und B, der zu einer Ansammlung von Fetten (Lipiden), den sogenannten GM2-Gangliosiden, in den Neuronen und anderen Geweben führt.

Die Sandhoff-Krankheit, auch bekannt als Sandhoff-Jatzkewitz-Krankheit, Variante 0 der GM2-Gangliosidose oder des Hexosaminidase-A- und -B-Mangels, ist eine lysosomale genetische Lipidspeicherstörung, die durch den vererbten Mangel an funktionellen Beta-Hexosaminidasen A und B verursacht wird. Diese katabolischen Enzyme werden benötigt, um die neuronalen Membrankomponenten, das Gangliosid GM2, sein Derivat GA2, das Glykolipid Globosid in viszeralen Geweben und einige Oligosaccharide abzubauen. Die Akkumulation dieser Metaboliten führt zu einer fortschreitenden Zerstörung des zentralen Nervensystems und schließlich zum Tod. Die seltene autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung ist klinisch kaum von der Tay-Sachs-Krankheit zu unterscheiden, einer anderen genetischen Erkrankung, die die Beta-Hexosaminidasen A und S stört.

Es gibt drei verschiedene Arten von Sandhoff-Krankheit, klassisches infantiles, juveniles und spätes Auftreten bei Erwachsenen. Jede Form wird nach der Schwere der Symptome sowie dem Alter, in dem der Patient diese Symptome zeigt, eingeteilt:

• Klassische infantile Form: Die klassische infantile Form der Krankheit wird durch die Entwicklung von Symptomen im Alter von 2 bis 9 Monaten klassifiziert. Es ist die schwerste aller Formen und führt zum Tod, bevor der Patient das dritte Lebensjahr erreicht. Dies ist die häufigste und schwerste Form der Sandoff-Krankheit. Säuglinge mit dieser Störung erscheinen normalerweise bis zum Alter von 3 bis 6 Monaten normal, wenn sich die Entwicklung verlangsamt und die für die Bewegung verwendeten Muskeln schwächer werden. Betroffene Säuglinge verlieren motorische Fähigkeiten wie Drehen, Sitzen und Krabbeln. Mit fortschreitender Krankheit entwickeln Säuglinge Krampfanfälle, Seh- und Hörverlust, geistige Behinderung und Lähmung. Eine Augenanomalie, die als kirschroter Fleck bezeichnet wird und bei einer Augenuntersuchung identifiziert werden kann, ist charakteristisch für diese Störung. Einige Säuglinge mit Sandhoff-Krankheit können auch vergrößerte Organe (Organomegalie) oder Knochenanomalien aufweisen. Kinder mit der schweren Form dieser Störung leben in der Regel nur bis in die frühe Kindheit.
• Juvenile Form: Die juvenile Form der Krankheit zeigt Symptome ab dem 3. bis zum 10. Lebensjahr, und obwohl das Kind normalerweise im Alter von 15 Jahren stirbt, ist es möglich, dass es länger lebt, wenn es ständig betreut wird.
• Form des Auftretens im Erwachsenenalter: Die Form des Auftretens im Erwachsenenalter wird nach ihrem Auftreten bei älteren Personen klassifiziert und wirkt sich auf die motorischen Funktionen dieser Personen aus. Es ist noch nicht bekannt, ob die Sandhoff-Krankheit dazu führen wird, dass diese Personen ihre Lebenserwartung verkürzen .

Sowohl juvenile als auch adulte Formen der Sandhoff-Krankheit sind sehr selten. Anzeichen und Symptome können in der Kindheit, Jugend oder im Erwachsenenalter beginnen und sind in der Regel milder als bei der infantilen Form der Sandhoff-Krankheit. Wie bei der infantilen Form sind geistige Fähigkeiten und Koordination betroffen. Charakteristische Merkmale sind Muskelschwäche, Verlust der Muskelkoordination (Ataxie) und andere Bewegungsprobleme, Sprachprobleme und psychische Erkrankungen. Diese Anzeichen und Symptome sind bei Menschen mit spät einsetzenden Formen der Sandhoff-Krankheit sehr unterschiedlich.

Die Symptome der Sandhoff-Krankheit sind aufgrund der Tay-Sachs-Krankheit klinisch nicht bestimmbar. Die klassische infantile Form der Krankheit hat die schwersten Symptome und ist in diesem frühen Alter unglaublich schwer zu diagnostizieren. Die ersten Anzeichen von Symptomen beginnen vor dem 6. Lebensmonat und die Eltern bemerken, wenn das Kind in seiner Entwicklung abschweift. Wenn die Kinder die Fähigkeit hatten, sich alleine aufzusetzen oder zu krabbeln, werden sie diese Fähigkeit verlieren. Dies wird durch eine langsame Verschlechterung der Muskeln im Körper des Kindes durch die Anhäufung von GM2-Gangliosiden verursacht. Da der Körper nicht in der Lage ist, die benötigten Enzyme im Zentralnervensystem zu bilden, kann er sich nicht an diese Ganglioside binden, um sie auseinander zu brechen und sie ungiftig zu machen. Mit dieser Anhäufung treten mehrere Symptome auf, wie z. B. Muskel-/Motorschwäche, scharfe Reaktion auf laute Geräusche, Blindheit, Taubheit, Unfähigkeit, auf Stimulanzien zu reagieren, Atemprobleme und Infektionen, geistige Behinderung, Krampfanfälle, kirschrote Flecken der Netzhaut, vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Lungenentzündung oder Bronchopneumonie.

Die anderen beiden Formen der Sandhoff-Krankheit haben ähnliche Symptome, jedoch in geringerem Ausmaß. Adulte und juvenile Formen der Sandhoff-Krankheit sind seltener als die infantile Form. In diesen Fällen leiden die Opfer unter einer kognitiven Beeinträchtigung (Retardierung) und einem Verlust der Muskelkoordination, der ihre Gehfähigkeit beeinträchtigt und schließlich zerstört; auch die charakteristischen roten Flecken in der Netzhaut entwickeln sich. Die erwachsene Form der Krankheit ist jedoch manchmal milder und kann nur zu einer Muskelschwäche führen, die das Gehen oder das Aufstehen aus dem Bett beeinträchtigt.

Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, diesen neuen biochemischen Marker aus dem Blut der betroffenen Patienten zu validieren und anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zu helfen.