Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung mit Antidepressiva mithilfe der Klassifikationsanalyse des maschinellen Lernens

Major Depression (MDD) ist eine weit verbreitete, chronische Behinderung mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Depressionen sind derzeit die vierthäufigste Ursache für die globale Krankheitslast (DALYs) und Behinderungen weltweit und werden voraussichtlich bis 2020 an zweiter Stelle stehen1. Etwa einer von acht Menschen in Kanada entwickelt im Laufe seines Lebens eine Depression, wobei die Gesamtkosten für die kanadische Wirtschaft auf 51 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt werden2. Die Kosten für die Behandlung von MDD sind teilweise aufgrund der begrenzten Wirksamkeit der Behandlung mit Antidepressiva hoch. Ungefähr 60 % der Patienten versagen beim ersten verschriebenen Antidepressivum3, und die anschließende Auswahl von Antidepressiva bleibt eine Frage von Versuch und Irrtum. Mit diesem Trial-and-Error-Ansatz kann es ein Jahr oder länger dauern, bis die erfolgreiche Behandlung für einen Patienten gefunden ist4,5. Die langwierige unwirksame Behandlung führt zu anhaltendem Leiden, erheblicher Morbidität, Produktivitätsverlust und einer erhöhten Belastung für die Familie des Patienten. Gehirnbasierte Biomarker könnten dabei helfen, das klinische Ansprechen auf Behandlungsinterventionen vorherzusagen und die Behandlung für einzelne Patienten maßzuschneidern. Die Ergebnisse früherer Neuroimaging-Studien, in denen Gehirnmarker für das Ansprechen auf die Behandlung untersucht wurden, wurden aus Gruppendurchschnitten abgeleitet 6,-9 und haben auf individueller Ebene einen begrenzten Vorhersagewert. Eine weitere Einschränkung dieser Studien besteht darin, dass Prädiktoren, die aus den Gehirnscans vor der Behandlung abgeleitet wurden, durch viele persönliche (Persönlichkeit, Kindheitstrauma, Genotypen) und klinische (Verlauf, Krankheitsdauer, Episoden, Symptomcluster und Schwere der Symptome und frühere Medikation) beeinflusst werden könnten Exposition) Eigenschaften, die die Verallgemeinerbarkeit einschränken können. Andererseits gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass das frühe klinische Ansprechen innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung mit Antidepressiva und EEG-Veränderungen in der ersten Behandlungswoche spätere Ergebnisse vorhersagen können. Darüber hinaus können frühzeitige Veränderungen der Gehirnfunktion entscheidende Informationen über die Fähigkeit des Gehirns liefern, sich mit der Behandlung zu verändern, und über die Wechselwirkungen zwischen persönlichen/klinischen Merkmalen und pharmakologischen Faktoren, was zu einer differenzierten Vorhersage des Ansprechens auf zwei Antidepressiva beitragen kann. Daher würde die Untersuchung des Vorhersagewerts dynamischer Hirnveränderungen während der ersten zwei Wochen der Behandlung bei einzelnen Patienten die statistische Zuverlässigkeit und Vorhersagegenauigkeit verbessern und den verwirrenden Effekt minimieren, der Scans vor der Behandlung innewohnt.

In dieser Studie schlagen wir vor, den prädiktiven Wert von Ruhezustands- und aufgabenbezogenen fMRI-Daten zu untersuchen, die zu Beginn der Vorbehandlung und 2 Wochen nach der Behandlung erhoben wurden, um Remitter und Non-Remitter auf die Behandlung mit Desvenlafaxin-Antidepressiva in Woche 12 mithilfe des Klassifikators für maschinelles Lernen vorherzusagen. Desvenlafaxin ist ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) mit nachgewiesener Wirksamkeit und Sicherheit und ist einfach in einer einzigen Tagesdosis zu verabreichen. Es hat begrenzte sedierende und kognitive Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, mangelnde Wachsamkeit und schlechte Aufmerksamkeit, die frühe Gehirnveränderungen mit der Behandlung verwechseln können. Diese Studie wird hirnbasierte prädiktive Biomarker bereitstellen, die prospektiv in klinischen Studien und schließlich in der klinischen Praxis auf Genauigkeit getestet werden können.

Machine Learning Classification (Support Vector Machine): Die Support Vector Machine (SVM) ist eine computerbasierte Analysetechnik, die für hochdimensionale biologische Daten wie fMRT-Daten entwickelt wurde und die beste Klassifizierung einzelner Beobachtungen in verschiedene Gruppen bietet 38. Die diagnostische Klassifikation (Diagnose einer Depression und gesunde Kontrolle) und die Klassifikation des Ansprechens auf die Behandlung (Responder und Non-Responder) wurden in einer klinischen Population mit fMRI-Daten unter Verwendung von SVM 39-41 untersucht. Diese Technik besteht aus zwei Phasen: Trainingsphase und Testphase. Während der Trainingsphase wird eine SVM darauf trainiert, eine Entscheidungsfunktion oder Hyperebene zu entwickeln, die die Daten gemäß einer Klassenbezeichnung in zwei Gruppen trennt. In der Testphase kann diese Entscheidungsfunktion verwendet werden, um die Klassenbezeichnung eines neuen Probanden als Responder oder Non-Responder vorherzusagen. Die Genauigkeit der Vorhersage durch SVM hängt von seiner Spezifität (Identifizierung von echten Negativen) und Sensitivität (Identifizierung von echten Positiven) ab. In den letzten Jahren haben einige Neuroimaging-Studien SVM mit strukturellen und funktionellen MRT-Daten verwendet, um vorherzusagen, bei welchen MDD-Patienten sich die Behandlung verbessert hat und bei welchen nicht. Fu et al. (2008) zeigten, dass durch die Anwendung von SVM auf fMRT-Daten zu emotionalen Aufgaben 62 % der Patienten, die eine Remission (Sensitivität) erreichten, und 75 % der Patienten, die keine Remission (Spezifität) erreichten, nach 8 Wochen Fluoxetin-Behandlung vorhergesagt werden konnten . Diese Ergebnisse waren jedoch aufgrund kleiner Stichprobengrößen (Remitter = 8, Nicht-Remitter = 10) statistisch nicht signifikant. In ähnlicher Weise wendeten Costafreda et al. (2009) SVM auf strukturelle Scans vor der Behandlung an und zeigten Vorhersagen mit einer Sensitivität von 88,9 % und einer Spezifität von 88,9 % und einer Genauigkeit von 88,9 % in einer kleinen Stichprobe von 18 Patienten 40. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 61 MDD-Patienten prognostizierte die SVM-Analyse der Daten zur weißen Substanz vor der Behandlung das klinische Ergebnis einer refraktären und nicht refraktären Depression mit einer Genauigkeit von 65,22 %, einer Sensitivität von 56,2 % und einer Spezifität von 73,91 % 41. Obwohl die Ergebnisse der späteren Studie statistisch signifikant waren, kann die geringe Sensitivität und Genauigkeit ihre klinische Anwendung einschränken. Darüber hinaus ist die strukturelle Bildgebung möglicherweise nicht nützlich, um den prädiktiven Wert früher Behandlungsänderungen in der Gehirnfunktion zu untersuchen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bisher keine Studien gibt, die SVM auf funktionelle Daten angewendet haben, die aus einer großen Stichprobe generiert wurden, um sie zur Bewertung der Vorhersagegenauigkeit auf individueller Ebene zu verwenden.

Hauptziel: Verwendung von Methoden des maschinellen Lernens zur Untersuchung des Vorhersagewerts (Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit) von Ruhezustand und emotionalen aufgabenbezogenen fMRI-Daten, die zum Zeitpunkt der Vorbehandlung (Woche 0) und in der frühen Phase der Behandlung mit Antidepressiva (Woche 2) erhoben wurden bei der Klassifizierung von Remittern und Non-Remittern bei Patienten mit MDD nach 12-wöchiger Behandlung. Sekundäres Ziel: Vergleich des prädiktiven Werts der Gehirnaktivität vor Behandlungsbeginn (Woche 0) mit der Gehirnaktivität zu Beginn der Behandlung (Woche 2).

Primäre Hypothese: Durch die Anwendung einer maschinellen Lernmethode auf fMRT-Daten vor und 2 Wochen nach der Behandlung nehmen wir an, dass es möglich ist, mit signifikanter Genauigkeit vorherzusagen, ob ein einzelner Patient mit MDD am Ende als Remitter oder Non-Remitter eingestuft werden könnte 12 Wochen antidepressive Behandlung.

Sekundärhypothese (explorativ): Basierend auf früheren EEG-Studien und unseren vorläufigen Daten von Standardgruppenvergleichen, die ein frühes Ansprechen auf die Behandlung und damit verbundene Gehirnveränderungen zeigen, nehmen wir an, dass die Vorhersage des Behandlungsergebnisses mit Antidepressiva auf individueller Ebene besser sein wird, wenn fMRT-Daten verwendet werden, die früh erhalten wurden Behandlung (2 Wochen) im Vergleich zu den fMRT-Daten vor der Behandlung.

Begründung: Die aktuelle Studie soll den prädiktiven Wert früher Hirnveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Antidepressiva bewerten, um Remitter und Non-Remitter basierend auf ihrem klinischen Ansprechen nach 12 Behandlungswochen zu klassifizieren. Traditionell haben die Neuroimaging-Studien Gruppenvergleiche von Scans vor der Behandlung zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses verwendet, was einen begrenzten klinischen Wert hat, um Vorhersagen auf individueller Ebene zu treffen. Methoden des maschinellen Lernens können Vorhersagen auf individueller Ebene liefern, die prospektiv in der klinischen Praxis eingesetzt werden können. Da die Metaanalyse klinischer Studien darauf hindeutet, dass ein frühes klinisches Ansprechen ein zuverlässiger Prädiktor für spätere Behandlungsergebnisse ist11,12, werden in unserer Studie Gehirnscans sowohl vor als auch nach der Behandlung (2 Wochen) untersucht.

Experimentelles Design und Verfahren:

Die in Frage kommenden Patienten mit MDD erhalten zwei Wochen lang eine einzelne blinde Placebobehandlung. Am Ende der zweiwöchigen Placebobehandlung werden die Teilnehmer aufgrund der Verbesserung der Depressionssymptome, gemessen anhand der MADRS-Skala (>50 % Abnahme der MADRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert), als Placebo-Responder betrachtet. Die Placebo-Responder werden von der Studie ausgeschlossen. Das Ende der zweiwöchigen Placebobehandlung gilt als Woche 0 für die aktive Behandlung. Die Placebo-Non-Responder, die mit einem MADRS-Score von 22 oder höher weiterhin geeignet sind, erhalten Desvenlafaxin 50 mg/Tag für 14 Tage und die Dosierung wird an Tag 15 auf 100 mg/Tag erhöht, wenn sich der Patient nicht um 20 % bessert in MADRS-Scores und die an Tag 15 bestimmte Dosierung werden bis zum Ende von 12 Wochen beibehalten. Die erste fMRT-Sitzung wird in Woche 0 (Basislinie vor der Behandlung) und die zweite Sitzung am Ende von Woche 2 (14. Tag) durchgeführt. Die Teilnehmer werden klinisch in den Wochen 1, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 unter Verwendung von MADRS, 17-Punkte-Bewertungsskala für Hamilton-Depression (HAM-D)46, Hamilton-Angstbewertungsskala (HAM-A)47 und klinischem Gesamteindruck bewertet Severity of Disease Scale (CGI-S) und Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) wird verwendet, um Angstsymptome zu bewerten. Um die klinische Gesamtverbesserung zu bewerten, werden CGI-S und CGI-I gegeben. Lebensqualitätsmaß (Q-LES-Q) 49 wird zu Studienbeginn (Woche 0) und in Woche 12 gegeben. Nebenwirkungen werden bei jedem Besuch aufgezeichnet. Die MADRS-Scores in Woche 12 werden verwendet, um Remitter und Non-Remitter zu bestimmen. Patienten mit einem MADRS-Score von weniger als 10 in Woche 12 gelten als Remitter 50.

fMRI-Scanverfahren

Die erste fMRT-Sitzung wird in Woche 0 (Basislinie vor der Behandlung) und die zweite Sitzung am Ende von Woche 2 durchgeführt. Die Bilder werden mit einem Discovery MR750 3T-MRT-System (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) erfasst das Seaman Family MRI Research Center am Foothills Hospital, Calgary. Anatomische Bilder umfassen ein 3D-T1-gewichtetes MPRAGE-Bild (TR = 9,2 ms; TE= Minimum; Flipwinkel = 20; Sichtfeld = 25,6 cm; Voxelgröße = 1 mm3. Der Ruhezustand besteht aus einem 5-minütigen Ruhezustandsscan, bei dem die Teilnehmer gebeten werden, ihre Augen geschlossen zu halten und still zu halten (TR = 2000 ms; TE = 30 ms; Kippwinkel = 75 Grad; FOV = 24 cm; Matrixgröße = 64 x 64, Anzahl der Schichten = 36; Schichtdicke = 4 mm) Zwei zusätzliche funktionelle MRT-Scans werden ebenfalls gesammelt, während die Teilnehmer eine emotionale Stroop-Aufgabe (Blockdesign) mit denselben Akquisitionsparametern wie für den fMRI-Ruhescan durchführen.

Machine-Learning-Analyse

Wir werden Support-Vektor-Maschinen (SVMs) verwenden, da diese erfolgreich zur Vorhersage von Behandlungsergebnissen bei MDD aus fMRI-Daten eingesetzt wurden. Nach der Vorverarbeitung wird SVM, wie es im PROBID-Softwarepaket (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) implementiert ist, verwendet, um die Genauigkeit der Ganzhirnruhe und der aufgabenbezogenen Abhängigkeit vom Blutsauerstoffgehalt (BOLD ) Daten zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Behandlung mit Antidepressiva. Einzelne Gehirnscans werden als Punkte behandelt, die sich in einem hochdimensionalen Raum befinden, der durch BOLD-Antwortwerte in den vorverarbeiteten Bildern definiert ist. Während der Trainingsphase wird eine lineare Entscheidungsgrenze in diesem hochdimensionalen Raum durch eine "Hyperebene" definiert, die die einzelnen Scans nach einem Klassenlabel trennt. Der SVM-Klassifikator wird trainiert, indem Beispiele der Form <X,C> bereitgestellt werden, wobei X die fMRT-Daten und C die Klassenbezeichnung darstellt (C = 1 für Remitter und C = -1 für Non-Remitter). Sobald die Hyperebene aus den Trainingsdaten bestimmt ist, wird sie verwendet, um die Klassenbezeichnung einer Testprobe vorherzusagen. Eine lineare Kern-SVM wird verwendet, um den Gewichtssektor als Bild zu extrahieren (SVM-Unterscheidungskarte). Zur Validierung des Klassifikators wird eine "Leave-one-out"-Kreuzvalidierungsmethode verwendet. Bei diesem Verfahren wird ein einzelnes Subjekt aus jeder Gruppe ausgeschlossen, und der Klassifikator wird mit den verbleibenden Subjekten trainiert. Das ausgeschlossene Subjektpaar wird verwendet, um die Fähigkeit des Klassifikators zu testen, zwischen Remittern und Nicht-Remittern zu unterscheiden. Das Verfahren wird für jedes Probandenpaar in der Stichprobe wiederholt, um die Gesamtgenauigkeit von SVM zu bewerten. Um festzustellen, ob die Klassifikationsgenauigkeit statistisch signifikant ist, führen wir Permutationstests durch. Dies beinhaltet das 1000-fache Wiederholen des Klassifizierungsverfahrens mit einer zufälligen Permutation der Trainingsgruppenetiketten und das Zählen der Anzahl von Permutationen, die eine höhere Empfindlichkeit und Spezifität erreichen als diejenige, die mit den wahren Etiketten beobachtet wird. Der p-Wert wird berechnet, indem diese Zahl durch 1000 dividiert wird. Die Bonferroni-Korrektur oder die Rate falscher Entdeckungen wird verwendet, um Mehrfachtests zu korrigieren. Diese SVM-Analyse und der Permutationstest werden separat am Vorbehandlungs-Scan und am 2-Wochen-Nachbehandlungs-Scan durchgeführt. Die aufgabenbezogenen Daten und Ruhezustandsdaten werden getrennt analysiert.

Berechnung der Stichprobengröße

Die Berechnung der Stichprobengröße für eine Klassifikationsstudie basiert auf der Genauigkeit, die wir für Sensitivität und Spezifität erreichen möchten. Die Präzision bezieht sich auf die Breite der 95-%-Konfidenzintervalle, die mit den Schätzungen verbunden sind. Um das 95 %-Konfidenzintervall von plus und minus 0,16 für 85 % Sensitivität und 85 % Spezifität zu erreichen, benötigen wir eine Gesamtstichprobe von 40 Probanden. Mit einer Stichprobengröße von 40 sollte eine statistisch signifikante Klassifikationsgenauigkeit und eine klinisch bedeutsame Sensitivität und Spezifität erreicht werden. Unter Berücksichtigung einer Placebo-Reaktion von 30 % und eines Abbruchs von 10 % müssen wir insgesamt 61 Probanden für die Stichprobe von 40 rekrutieren.