Kolektomie bei Patienten mit asymptomatischem und inoperablem Dickdarmkrebs im Stadium IV (CLIMAT)

Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 20–25 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) synchrone Lebermetastasen (SLM) auf, und bei der Mehrheit der Patienten (80–90 %) sind Lebermetastasen für eine kurative chirurgische Behandlung ungeeignet. Ob entweder eine Primärtumor (PT)-Resektion gefolgt von einer Chemotherapie oder eine sofortige Chemotherapie ohne PT-Resektion die beste therapeutische Option bei Patienten mit asymptomatischem Dickdarmkrebs und inoperablem SLM ist, ist noch umstritten. Zur Beantwortung dieser Frage wurde keine randomisierte Studie durchgeführt.

In der Vergangenheit haben Chirurgen die Resektion des PT befürwortet, um mögliche Komplikationen des intakten PT (Blutung, Obstruktion, Perforation) zu vermeiden. Jedoch sind während des letzten Jahrzehnts mehrere hochwirksame systemische Mittel für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem CRC verfügbar geworden. Diese Wirkstoffe haben die mediane Überlebensdauer von Patienten mit nicht resezierbarer metastasierter Erkrankung von 9 auf 12 Monate mit 5FU allein auf 30 bis 35 Monate mit dem Zusatz moderner zytotoxischer und zielgerichteter Wirkstoffe erhöht. Moderne Wirkstoffe haben auch eine erhöhte Aktivität auf dem PT gezeigt und wurden mit niedrigen Raten von PT-bedingten Komplikationen während der Behandlung bei anfänglich asymptomatischen Patienten in Verbindung gebracht.

Die Auswirkung der Strategie auf das Überleben wurde nie richtig bewertet. Alle veröffentlichten Studien sind von nicht-randomisiertem Design, monozentrisch und in den meisten Fällen retrospektiv. Darüber hinaus werden in diesen Studien nur wenige Daten zur Anwendung der systemischen Therapie präsentiert, was es schwierig macht, den relativen Beitrag der Resektion zum Outcome zu beurteilen. Darüber hinaus wurde Patienten mit ausgedehnter Erkrankung oder schlechtem Leistungsstatus eher eine Chemotherapie als eine Operation angeboten, was zu einer Verzerrung der Verdrängten führte. Trotz dieser Einschränkungen war die PT-Resektion bei der anfänglichen Behandlung dieser metastasierten CRC-Patienten mit inoperablem SLM in der Mehrzahl dieser Serien mit einem verlängerten Überleben bei der multivariaten Analyse verbunden. Die Verbesserung des Überlebens nach der PT-Resektion kann der potenziellen Rolle des PT zugeschrieben werden, eine angiogene prosperierende Umgebung für metastatisches Tumorwachstum im Leberparenchym neben dem SLM bereitzustellen.

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Beurteilung, ob sich das Gesamtüberleben und die Lebensqualität bei Patienten mit asymptomatischem, nicht resezierbarem, metastasiertem Dickdarmkrebs verbessern, die mit einer Operation gefolgt von einer Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie behandelt wurden.

Patienten (ECOG 0-1 Leistungsstatus) mit asymptomatischem Dickdarmkrebs (> 15 cm vom Analrand entfernt) und nicht resezierbarer Lebermetastasierung beim anfänglichen CT/MRT-Scan des Abdomens werden randomisiert entweder einer Kolektomie gefolgt von einer Chemotherapie oder einer Chemotherapie ohne Resektion des Pt. Die systemische Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtete Therapie wird nach Ermessen der Prüfärzte gemäß den örtlichen Standardpraktiken durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben für >2 Jahre. Die sekundären Endpunkte sind: Lebensqualität (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), Behandlungssicherheit (postoperative Morbidität, Komplikationen im Zusammenhang mit dem nicht resezierten PT, Toxizität der Chemotherapie), progressionsfreies Überleben und Zeit bis zur Metastasenprogression, radiologisches Ansprechen auf die Chemotherapie (RECIST v1.1-Kriterien) und die kurative (R0) Resektionsrate von Metastasen.

Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 15 % nach 2 Jahren wird in der Kolektomiegruppe erwartet (HR = 0,65, mit einem Anstieg von 40 % auf 55 %). Unter Verwendung eines zweiseitigen α-Niveaus von 5 % sind 180 Ereignisse erforderlich, um diesen Unterschied mit einer Trennschärfe von 80 % (β = 0,20) zu erkennen.

Unter Berücksichtigung des erwarteten Zuwachses von 15 Patienten pro Monat über 19 Monate, einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 28 Monaten und einer Verlustquote von 5 % werden 278 Patienten eingeschlossen. Die endgültige Analyse aller Endpunkte wird 28 Monate nach der letzten Aufnahme durchgeführt. Die Gesamtdauer des Studiums beträgt etwa 4 Jahre.

Eine translationale Studie wird durchgeführt, um den patentierten Test auf veränderte DNA im Serum (AP-HP, 31. Januar 2008 unter Nr. 08/00543) zu evaluieren, den wir für die Diagnose von Dickdarmkrebs als prognostischen Marker und Instrument zum Ansprechen auf die Behandlung entwickelt haben.

Eine radiologische Studie wird durchgeführt, um die Angiogenese-Veränderungen innerhalb oder um Lebermetastasen nach Resektion des PT zu identifizieren. Zusätzlich zu den morphologischen Sequenzen, die die Verwendung von RECIST1.1 ermöglichen, DCE- und DWI-Sequenzen werden durchgeführt, um den ADC-Wert der Läsion sowie die Ktrans, Kep, PS zu berechnen, die die Zellularität und Perfusion der Läsionen beschreiben.

Eine optionale Ultraschalluntersuchung mit SWE zur Untersuchung der Steifheit der Lebermetastasen wird am Ende der MRT-Untersuchung vorgeschlagen.