VPM1002BC bei rezidivierendem nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs

Therapiehintergrund

Für mittleres/hohes Risiko empfehlen klinische NMIBC-Richtlinien als Standardtherapie eine vollständige transurethrale Resektion des/der Blasentumors (TURB), gefolgt von einer Immuntherapie mit sechs wöchentlichen intravesikalen Instillationen von ca. 5x10E8 KBE Bacillus Calmette Guérin (BCG) und BCG-Erhaltungstherapie für mindestens ein Jahr. Zusätzlich zur Verhinderung von Rezidiven und Progression von NMIBC hat sich gezeigt, dass die Verwendung von BCG als Mittel zur Initiierung einer Anti-Tumor-Immunität das Gesamtüberleben im Vergleich zu TURB allein verlängert. BCG hat sich auch in Kombination mit einer BCG-Erhaltungstherapie der intravesikalen Chemotherapie als überlegen erwiesen.

Weltweit werden jährlich mehr als 200.000 Patienten mit BCG behandelt, von denen 30-50 % wahrscheinlich wiederkehren. Während die NMIBC-Inzidenz in den letzten Jahrzehnten zugenommen hat, bleiben die Sterblichkeitsraten aufgrund der Wirksamkeit der intravesikalen BCG-Therapie niedrig. Ein Versagen der BCG-Therapie tritt bei 40–50 % der Patienten im Hinblick auf ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit auf. Aufgrund des hohen Risikos einer Krankheitsprogression und des Mangels an prädiktiven Markern für das Progressionsrisiko ist die radikale Zystektomie gemäß den aktuellen Leitlinien die bevorzugte Option für Patienten, die auf einen ersten Zyklus einer Standard-BCG-Therapie nicht ansprechen.

Eine zweite Behandlung mit BCG ist jedoch bei nicht hochgradigen und sogar bei einigen hochgradigen rezidivierenden Tumoren angebracht. Basierend auf retrospektiven Studien kann ein zweiter Induktionszyklus bei Patienten mit anfänglich vollständigem Ansprechen und bei Patienten mit persistierendem Carcinoma in situ (CIS) nach einem ersten Zyklus einer BCG-Induktionstherapie eine Ansprechrate von 30 % bis 50 % erreichen. Zum Ausgang eines zweiten BCG-Therapiezyklus nach BCG-Versagen liegen nur wenige Daten aus prospektiven Studien vor. Di Lorenzo et al. (2010) berichteten über 40 Patienten, die eine BCG-Reinduktion erhielten: 87,5 % der Patienten sprachen nach einem Jahr nicht auf eine BCG-Reinduktion an; ein Patient starb an einer systemischen Erkrankung, 37,5 % der Patienten mussten sich einer Zystektomie unterziehen und 40 % erhielten nach 1 Jahr eine Strahlentherapie plus systemische Chemotherapie. Bemerkenswerterweise waren dies anfänglich Patienten, die nicht bereit oder unfähig waren, sich einer Zystektomie zu unterziehen. In dieser Studie wurde die BCG-Reinduktion prospektiv mit einer intravesikalen Chemotherapie mit Gemcitabin verglichen. Die Ergebnisse zeigten einen kleinen Nutzen für Gemcitabin in Bezug auf das rezidivfreie Überleben, aber keinen Unterschied in Bezug auf das progressionsfreie Überleben. Das schlechte Ergebnis bei diesen Patienten, die auf die BCG-Therapie nicht ansprechen, spiegelt den ungedeckten medizinischen Bedarf an verbesserten blasenerhaltenden Behandlungen nach BCG oder einem anderen intravesikalen Behandlungsversagen wider. Wir brauchen bessere Behandlungsoptionen für Patienten, die auf die BCG-Therapie nicht ansprechen, da diese Patienten ein hohes Risiko für eine Krebsprogression haben. Letztendlich wird eine verbesserte Behandlung dieser Hochrisikopatienten die Blasenerhaltungsraten erhöhen und als Folge die Lebensqualität verbessern und die Gesundheitskosten senken.

Begründung für die Durchführung des Versuchs

Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit der BCG-Behandlung bei Patienten mit NMIBC ist das rezidivfreie und progressionsfreie Überleben immer noch schlecht. Oddens und Mitarbeiter (2013) berichteten, dass ~35-45% der Patienten innerhalb von 5 Jahren wieder auftraten und ~10-13% der Patienten eine Progression hatten. Wiederauftreten und Fortschreiten einer muskelinvasiven Erkrankung führen zu zusätzlichen chirurgischen und radioonkologischen Eingriffen, einschließlich transurethraler Resektion der Blase (TURB), Zystektomie und Radiochemotherapie. Eine Verbesserung der rezidivfreien und progressionsfreien Überlebensraten bei NMIBC würde daher zu weniger Operationen, besserer Lebensqualität (QoL) und wahrscheinlich besserem Gesamtüberleben führen.

Für Patienten, bei denen eine erste Standard-BCG-Therapie versagt, empfehlen die aktuellen Leitlinien eine radikale Zystektomie. Alternative Optionen für Patienten umfassen eine erneute Behandlung mit BCG oder eine intravesikale Chemotherapie (einschließlich multimodaler Therapie). Je früher der BCG-Ausfall, desto wahrscheinlicher ist der Ausfall eines zweiten BCG-Zyklus. Zum Ausgang eines zweiten BCG-Zyklus nach BCG-Versagen liegen nur wenige Daten vor. Rosevear (2011) berichtete über eine vollständige Remission von 66 % nach BCG + IFN-α-Therapie nach 6 Monaten Therapie und Di Lorenzo (2010) berichtete über ein noch schlechteres rezidivfreies Überleben (RFS) nach 6 Monaten von ~62 % (3 % at 24 Monate). Daher werden bessere Behandlungsoptionen nicht nur für die Erstlinientherapie benötigt, sondern auch für Patienten mit einem Rezidiv nach einer ersten Standard-BCG-Therapie.

VPM1002BC ist ein lebendes, genetisch verändertes Mycobacterium bovis BCG, das ursprünglich als Impfstoff gegen Tuberkulose entwickelt wurde.

VPM1002BC hat einen innovativen Wirkmechanismus mit einem einzigartigen Potenzial zur Induktion tumorspezifischer Immunantworten. VPM1002BC sollte bei der Hervorrufung von Immunantworten mindestens so stark sein wie die derzeit verwendeten BCG-Stämme. Darüber hinaus wird basierend auf präklinischen Daten ein günstiges Nebenwirkungsprofil erwartet.

Daher ist das zentrale und endgültige Ziel dieser Studie die Erprobung von VPM1002BC als sichere, gut verträgliche und wirksame Behandlung von NMIBC.

VPM1002BC wird in einer klinischen Phase-I/II-Studie auf Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Immunogenität bei Patienten mit Tumorrezidiv nach Standard-BCG gemäß den EAU-Richtlinien getestet, die nicht bereit oder ungeeignet sind, sich einer Zystektomie zu unterziehen. Die Gründe für die Auswahl dieser Studienpopulation basieren daher auf der Tatsache, dass diese Population den höchsten Bedarf an innovativen Behandlungen und der weiteren Etablierung von VPM1002BC als sichere und wirksame Immuntherapie gegen NMIBC hat.

Es wurde ein Phase-I/II-Design gewählt, um die Sicherheit sowie die vorläufige Wirksamkeit und Verträglichkeit von VPM1002BC beurteilen zu können. Da die für die Studie in Frage kommende Patientenpopulation selten ist und die konventionelle BCG-Wiederbehandlung schlechte und sehr schlechte Ergebnisse gezeigt hat (siehe oben), haben wir uns entschieden, ein einarmiges Design zu verwenden und die Wirksamkeit und Verträglichkeit mit den berichteten Ergebnissen zu vergleichen. Basierend auf diesen Bedingungen hat die berechnete Stichprobengröße von 39-45 Patienten zu einer angemessenen Anzahl von Patienten im Hinblick auf die Rekrutierungsdurchführbarkeit geführt.

Nach unserem besten Wissen wird VPM1002BC die erste Studie am Menschen mit rekombinanten intravesikalen Bakterien und die erste Anwendung von VPM1002BC in der Blase beim Menschen sein.

Probebehandlung

VPM1002BC wird einmal pro Woche als intravesikale Instillation wie folgt verabreicht:

Induktion:

- 6 Instillationen in wöchentlichen Abständen. Die erste Instillation muss innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung erfolgen und entspricht Tag 1 des Studienbehandlungsplans (= Behandlungsbeginn).

Wartung:

• 3 Instillationen in wöchentlichen Abständen ab Woche 13 ab Tag 1
• 3 Instillationen in wöchentlichen Abständen ab Woche 25 ab Tag 1
• 3 Instillationen in wöchentlichen Abständen ab Woche 49 ab Tag 1

Messungen und Verfahren:

Baseline-Beurteilungen vor der Studientherapie bestehen aus radiologischen Beurteilungen, transurethraler Biopsie der prostatischen Urethra bei Männern (bei Verdacht auf oder früheres CIS), gefolgt von einer abgestuften TUR der Prostata (im Falle einer positiven transurethralen Biopsie der prostatischen Urethra), PPD-Tests, TURB zur histologischen Bestätigung des NMIBC (Urothelkarzinom) inkl. zweiter TURB zur Bestätigung der Tumorfreiheit außer reines CIS der Blase, körperliche Untersuchung, Ultraschall der Blase, Blutuntersuchung auf Sicherheitsparameter, HIV, Schwangerschaftstest bei Frauen mit Kind- Lagerpotential.

In Phase I, Induktionstherapie, für jede wöchentliche Instillation: Blutuntersuchungen auf Sicherheitsparameter (vor der Instillation und am Tag nach der Instillation), Urinuntersuchungen (Nitrit, Urinkultur), Urinzytologie durch Blasenspülung vor Instillation 1, Vitalzeichen ( vor der Instillation und am Tag nach der Instillation). Zusätzlich für Instillation 1 und 6: Bewertung der Ausscheidung von VPM1002BC in Blut, Urin und Sputum. In Phase II, Induktionstherapie, für die Instillationen 1, 3 und 6 (vor der Instillation): Blutuntersuchungen auf Sicherheitsparameter, Urinuntersuchungen (Nitrit, Urinkultur). Zusätzlich bei Instillation 1: körperliche Untersuchung inkl. Vitalzeichen und Gewicht, Urinzytologie durch Blasenspülung.

Während der Erhaltungstherapie (in Phase I und II), für Instillation 1 und 3 (vor der Instillation): Blutuntersuchungen für Sicherheitsparameter, Urinuntersuchungen (Nitrit, Urinkultur). Zusätzlich für jede erste Instillation: körperliche Untersuchung und Temperatur.

In Woche 12, 24, 36, 48: Zystoskopie, Urinzytologie durch Blasenspülung, körperliche Untersuchung.

Am Ende der Behandlung (60. Woche) müssen folgende Untersuchungen durchgeführt werden: PPD-Test, körperliche Untersuchung einschließlich Vitalfunktionen und Gewicht, Blutuntersuchungen auf Sicherheitsparameter, Urinuntersuchungen (Nitrit, Urinzytologie durch Blasenspülung, Urinkultur), Zystoskopie /Zytologie, Bauch-Becken-CT mit Kontrastverstärkung.

Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Studienbehandlung kontinuierlich aufgezeichnet. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung weiterverfolgt.

Die Lebensqualität wird zu Studienbeginn, vor Beginn der Erhaltungstherapie und am Ende der Studienbehandlung beurteilt.

Während der Nachbeobachtungsphase: Überlebensstatus, Rezidiv und Progression werden in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate bis 5 Jahre gemeldet.