Blutung nach Resektion kleiner Polypen im Dickdarm bei antikoagulierten Patienten

Orale antithrombotische Medikamente werden häufig für Patienten mit venöser Thromboembolie, chronischem Vorhofflimmern, künstlichen Herzklappen usw. verschrieben. Da bei diesen Patienten häufig eine gastrointestinale Endoskopie erforderlich ist, sollten die Dringlichkeit des Eingriffs, das Blutungsrisiko (sowohl in Bezug auf die antithrombotische Therapie selbst als auch auf die Art des endoskopischen Eingriffs) und das Risiko für thromboembolische Ereignisse im Zusammenhang mit einer Unterbrechung der antithrombotischen Therapie berücksichtigt werden .Aktuelle ASGE-Richtlinien besagen, dass Aspirin für alle diagnostischen und die meisten therapeutischen endoskopischen Verfahren fortgesetzt werden kann . Bei oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin) wird nach Thromboembolierisiko (hohes vs. niedriges Thromboserisiko des Patienten) und Blutungsrisiko (hohes vs. niedriges Eingriffsblutungsrisiko) unterschieden. Die ASGE- und ACCP-Richtlinien schlagen vor, die Antikoagulation in der Periendoskopiephase bei Patienten mit geringem Risiko für thromboembolische Ereignisse (Anhang I) abzusetzen, während die Antikoagulation bei Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse fortgesetzt wird. Eine Umstellung auf LMWH, die als „Überbrückungstherapie“ bezeichnet wird, wird empfohlen, wenn die Antikoagulation fortgesetzt werden muss. Allerdings gibt es kaum Anhaltspunkte für einen solchen Ansatz. Darüber hinaus gibt es eine Reihe potenzieller Nachteile einer Überbrückungstherapie mit Heparin in der periprozeduralen Phase. Dieser Ansatz verbraucht beträchtliche Gesundheitsressourcen, beinhaltet eine kurze Periode normaler Gerinnungsfähigkeit (wenn nicht Hyperkoagulabilität) mit einem damit verbundenen Risiko einer Thromboembolie. Schließlich wurde in einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung von 34 Studien mit antikoagulierten Patienten (von denen 19 endoskopische Verfahren umfassten) festgestellt, dass die Bridging-Therapie mit einer erhöhten Rate an Gesamtblutungen und schweren Blutungen und keinem Unterschied bei thrombotischen Ereignissen im Vergleich zu keinem Bridging verbunden war . Die Kolonpolypektomie gilt als Eingriff mit hohem Blutungsrisiko. Das berichtete Risiko von Polypektomie-bedingten Blutungen reicht in verschiedenen Berichten von so niedrig wie 0,3 % bis zu 6,1 %, wobei der Durchschnitt in den meisten Studien bei 1–2,5 % liegt bis zu 2 % der Patienten, bereits wenige Stunden und bis zu 29 Tage nach dem Eingriff, jedoch meistens in den Tagen nach dem Eingriff. Es wurde festgestellt, dass eine Polypengröße von mehr als 1-2 cm mit einem erhöhten Risiko für sofortige und verzögerte Blutungen nach der Polypektomie verbunden ist. Beispielsweise traten Blutungen bei ~1 % der Polypektomien < 1 cm und bei 6,5 % der Polypektomien > 2 cm auf. Andere Faktoren, die mit dem Blutungsrisiko in Zusammenhang stehen, sind Alter, Ort (Cecal und rechter Dickdarm > Rest des Dickdarms), Herz-Kreislauf und renale Komorbiditäten sowie die Anwendung von Antikoagulanzien. Die Fortsetzung der Antikoagulation erhöht das Blutungsrisiko weiter. In einer retrospektiven Studie aus dem Jahr 2004 mit 1657 Patienten, die sich einer Polypektomie unterzogen, betrug die Blutungsrate nach dem Eingriff 2,2 % (86 % sofort, 14 % verzögert), und es wurde festgestellt, dass Warfarin mit einer Odds Ratio von 13,37 für Blutungen assoziiert war. Im Gegensatz zu anderen Studien wurde festgestellt, dass Alter, Größe und Lokalisation des Polypen nicht mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind. Andererseits ist eine vorübergehende Unterbrechung der Antikoagulationstherapie zumindest theoretisch mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen verbunden. Das Ausmaß dieses Risikos wurde in 2 retrospektiven Studien und einer Metaanalyse als gering (~ 0,7 %) angegeben, aber zugegebenermaßen waren Patienten mit hohem Risiko unterrepräsentiert. Tatsächlich sind die tatsächlichen Gesamtraten (mit und ohne Überbrückung) perioperativer thrombotischer Komplikationen höher und liegen zwischen 0,9 und 1,8 %. , mit einer entsprechenden Blutungsrate von 1,9 %–2,7 %. Zur Überbrückungstherapie liegen fast ausschließlich retrospektive Studien vor. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass eine perioperative Überbrückungstherapie mit Heparin im Vergleich zu keiner Antikoagulation das Gesamtrisiko für schwere Blutungen erhöhte, ohne das Risiko thromboembolischer Ereignisse signifikant zu verringern. Später fand eine prospektive, randomisierte Studie, in der die Überbrückungstherapie mit fortgesetztem Warfarin bei Patienten mit mittlerem bis hohem Thromboembolierisiko verglichen wurde, die sich einer Defibrillator- oder Schrittmacheroperation unterzogen (per Definition ein Verfahren mit hohem Blutungsrisiko), mehr schwere Blutungen in der Überbrückungsgruppe als im Vergleich zu fortgesetztem Warfarin, ohne Unterschied im thrombotischen Ausgang. Abgesehen von der oben erwähnten Arbeit, so weit die Ermittler wissen, verglich keine vergleichende prospektive Studie Bridging mit fortgesetztem Warfarin.

Polypen mit einem Durchmesser von bis zu 1 cm wurden bei Patienten unter Warfarin-Therapie sicher entfernt. In einer retrospektiven Serie wurde Warfarin 36 Stunden vor der Koloskopie abgesetzt, um supratherapeutische INR zu vermeiden. 3 von 123 Patienten, die sich 225 Polypektomien unter Warfarin unterzogen, hatten Blutungen, von denen nur eine behandelt werden musste. Alle Patienten wurden prophylaktisch mit Clips behandelt.19 In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie wurden 70 Patienten mit insgesamt 159 Polypen mit einem Durchmesser von bis zu 1 cm einer Polypektomie unterzogen, während sie Warfarin einnahmen. Den Patienten wurde zugewiesen, ihre Polypen entweder mit einer Kaltschlingentechnik oder Elektrokauterisation entfernen zu lassen. Sofortige Blutungen traten bei 10 von 70 Patienten (14 %) auf und waren häufiger bei Patienten, deren Polypen mittels Elektrokauter entfernt wurden (23 % vs. 6 %). In der Kältegruppe traten keine verzögerten Blutungen auf, während 5 (14 %) Patienten in der Elektrokauter-Gruppe eine endoskopische Hämostase benötigten.

Da eine unmittelbare Blutung endoskopisch effektiv behandelt werden kann, sollten die Prüfärzte hinterfragen, ob eine periprozedurale Überbrückung einen potenziellen Nutzen in Bezug auf die Verhinderung einer verzögerten Blutung (die während einer Warfarin-LMWH-Überlappung oder nach einer erneuten Gabe von Warfarin auftritt) hat.

In Anbetracht der Tatsache, dass bei ~ 25 % der Patienten bei der Screening-Koloskopie kolorektale Polypen festgestellt werden und dass die Mehrheit dieser Polypen < 20 mm groß ist, ist eine Kardinalfrage, ob die Prüfer weiterhin zwischen den beiden traditionellen Richtlinien wählen sollten: allen raten unsere Patienten, Warfarin vor Screening-Koloskopien abzusetzen, oder sie antikoaguliert zu lassen und sie angesichts der Entdeckung von Kolonpolypen auf eine therapeutische Koloskopie umzuplanen (ein Ansatz, der sich in einer Studie, in der diese beiden Maßnahmen verglichen wurden, als kosteneffektiv herausstellte).

Die Ermittler glauben, dass eine dritte Option besser sein könnte: Patienten mit Warfarin antikoaguliert halten und Polypektomien für Polypen bis zu 20 mm durchführen, während Patienten mit größeren Polypen neu geplant werden.

Zusammenfassend sind die drei wichtigsten Schlussfolgerungen aus den in dieser Einführung präsentierten Daten:

1. Kleine Polypen wurden unter Warfarin sicher entfernt
2. Nach Abschluss der Überbrückung kommt es zu einer verzögerten Blutung
3. Die Überbrückungstherapie steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit erhöhten Blutungen, theoretisch im Zusammenhang mit einem erhöhten Thromboembolierisiko und ist logistisch komplex. Zusammengenommen liegen diese Hintergrunddaten unserer Logik zugrunde, eine prospektive Studie durchzuführen, in der die Blutungsraten nach Polypektomien kleiner Polypen bei Patienten mit oraler Antikoagulation verglichen werden.

Hypothese: Bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse, die sich einer elektiven Koloskopie unterziehen, führt eine Strategie der ununterbrochenen oralen Antikoagulation zu äquivalenten Blutungsraten im Vergleich zu einer konventionellen überbrückenden Antikoagulation.

Studienziele: Primäres Studienziel: Bewertung der Sicherheit der Polypektomie unter Warfarin-Therapie im Vergleich zur derzeit empfohlenen Überbrückungstherapie mit Heparin oder LMWH Die elektive diagnostische Koloskopie wird nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeordnet, von denen die erste die Behandlung mit Warfarin wie gewohnt fortsetzt, während die zweite auf eine Überbrückungstherapie mit LMWH gemäß den Empfehlungen der ACCP-Leitlinien umgestellt wird. INR wird am Tag vor der Koloskopie (Tag -1) in beiden Gruppen überprüft. Der letzte CBC-Wert (aus den letzten 3 Monaten) dient als Basiswert. Falls nicht verfügbar – CBC wird während des Rekrutierungszeitraums durchgeführt. Am Tag der Koloskopie (Tag 0) werden Patienten mit INR-Werten im therapeutischen Bereich oder supratherapeutischen Werten von bis zu 0,5 Einheiten einer Koloskopie unterzogen. Falls kein INR-Wert von Tag -1 verfügbar ist, werden die ambulanten INR-Werte des Patienten aus den letzten drei Monaten überprüft und der Patient aufgenommen, wenn > = 80 % der Werte innerhalb des therapeutischen Fensters lagen. Die Warfarin-Dosis am Tag 0 wird erst nach der Überwachungszeit nach der Koloskopie eingenommen. Falls die INR an Tag -1 mehr als 0,5 über dem therapeutischen Bereich lag, wird die Therapie an Tag 1 wieder aufgenommen. Was die Koloskopie betrifft, so werden beide Gruppen für den frühen Morgen eingeplant und für die klinische Nachsorge 6 Stunden lang in der Endoskopie-Einheit überwacht. Polypen bis zu 10 mm (geschätzt unter Verwendung der offenen Pinzettentechnik, Pinzettenspanne = 8 mm) werden mit kalten oder heißen Methoden (je nach Präferenz des Arztes) entfernt. Blutstillende Clips werden angebracht, wenn dies nach Einschätzung des durchführenden Arztes erforderlich ist. Bei mehreren Polypen wird die Anzahl der durchgeführten Polypektomien vom Endoskopiker festgelegt. Bei Polypen mit einer Größe von > 10 mm wird die Koloskopie verschoben (kleine Polypen werden jedoch während der Index-Koloskopie entfernt). Nach dem Eingriff werden die Patienten 6 Stunden lang in der Endoskopie-Einheit überwacht. Verzögerte Blutungen werden vom Patienten auf einem täglichen Nachsorgeblatt überwacht. Ambulantes Blutbild wird eine Woche nach der Darmspiegelung durchgeführt. Die Ermittler werden am 5., 10., 14., 30. Tag Telefonanrufe zur Nachverfolgung tätigen. Die ambulante Nachsorge findet am 30. Tag ± 7 Tage statt. Die Patienten werden angewiesen, sich im Falle von schwarzem Stuhl oder BRBPR an den untersuchenden Arzt zu wenden oder anderweitig in die Notaufnahme zu kommen, wenn kontinuierliche Blutungen oder Blutungen auftreten, die vom Patienten als signifikant wahrgenommen werden oder Familie.

Studienverfahren: Rekrutierungsbesuch in den Ambulanzen des GI-Instituts mindestens 1 Woche vor der Koloskopie; Der Hausarzt des Patienten wird vom Studienkoordinator nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung kontaktiert, um die erforderlichen Bluttests vor und nach dem Eingriff durchzuführen. ; Koloskopie (Tag 0); Nachsorgezeitraum von 14 Tagen über Telefonanrufe und Patientenblätter; Klinischer Nachsorgebesuch an Tag 30 Stichprobengröße: Die Blutungsrate nach Polypektomie bei oral antikoagulierten Patienten, die sich einer Polypektomie kleiner Polypen unter Warfarin unterziehen, wurde mit wie folgt angegeben nur 1 % in neueren Studien (siehe Hintergrund). Die Blutungsrate nach Polypektomie in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1-2,5 %. Da in der größten verfügbaren Metaanalyse festgestellt wurde, dass Bridging die Blutung im Vergleich zu keinem Bridging erhöht, gehen die Forscher von einer Blutungsrate von 4 % in der Bridging-Gruppe aus. Die Stichprobengröße wurde basierend auf den komplizierten Raten verzögerter Blutungen innerhalb von 2 Wochen nach der Polypektomie geschätzt und basierte auf dem Nachweis von Äquivalenz in Anteilen auf dem 5 %-Signifikanzniveau mit einer Power von 80 %, was eine Stichprobengröße von 286 (143 pro Gruppe) ergab ) .

Statistische Analyse: Deskriptive Statistiken einschließlich 95 %-KIs werden für alle Baseline-Variablen unter Verwendung von Mittelwerten, Medianen, Standardabweichungen und Interquartilsbereichen für kontinuierliche Variablen und Raten und Anteilen für diskrete Variablen für jeden Behandlungsarm berechnet. Für das primäre Ergebnis, klinisch signifikante Blutung, werden die Behandlungsarme mittels Chi-Quadrat-Test verglichen. Baseline-Charakteristika werden verglichen und, wenn klinisch signifikante Unterschiede festgestellt werden, wird eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um klinisch signifikante Blutungen zwischen den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen, die diese Unterschiede berücksichtigen. Die gleiche Analyse wird für die sekundären Ergebnisse durchgeführt.

Ethische Aspekte: Der Prüfer stellt sicher, dass diese Studie in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Richtlinien der „Erklärung von Helsinki“ und mit den Gesetzen und Vorschriften des Staates Israel durchgeführt wird.

Vor der Teilnahme an der Studie muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.