Osimertinib und Necitumumab bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-mutiertem Stadium IV oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die unter einem früheren EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor progredient sind

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium IV oder rezidivierendem/metastasiertem Lungenkrebs
• NSCLC muss mindestens eine der folgenden EGFR-aktivierenden Mutationen enthalten: Exon 21 L858R, Exon 19-Deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q oder für die EGFR-Exon-20-Insertionserweiterungskohorte D muss NSCLC eine EGFR-Exon-20-Insertion aufweisen, die von einem Kliniker durchgeführt wurde Vom Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierter Test
• Für Kohorte mit Dosiseskalation – Progressive Erkrankung bei mindestens einem vorherigen EGFR-TKI (vorherige Behandlung mit EGFR-TKI der 3. Generation, einschließlich AZD9291, erlaubt für Dosiseskalation)
• Für Dosiserweiterungskohorte A: Der Patient muss 1) eine Krankheitsprogression unter Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib als letzte vorherige systemische Behandlung haben, 2) eine Biopsie des Tumors haben, die nach einer Progression unter Erlotinib, Gefitinib oder Afatinib entnommen wurde, die EGFR-T790M-negativ sein muss, bestätigt durch zentrale Tests vor der Behandlung (wenn der EGFR-T790M-Status unbekannt ist, können die Patienten einer Studie und einer Biopsie zustimmen und Tests auf EGFR T790M werden als Teil der anfänglichen Biopsie für die Studie durchgeführt), und 3) behandlungsnaiv gegenüber EGFR der 3. Generation sein TKI (Rociletinib, EGFR-Inhibitor HM61713 [HM61713] und AZD9291) und monoklonale EGFR-Antikörper
• Für Dosiserweiterungskohorte B (ab 30.08.18 geschlossen): Der Patient muss 1) eine Krankheitsprogression mit einem EGFR-TKI der 3. Generation wie AZD9291, Rociletinib, HM61713 aufweisen, 2) mit einem EGFR-monoklonalen Präparat naiv behandelt werden Antikörper und 3) eine Biopsie des Tumors haben, die nach einer Progression unter dem letzten EGFR-TKI entnommen wurde, die auf einen Verlust von EGFR-T790M hinweist (EGFR-T790M negativ), bestätigt durch einen zentralen Test vor der Behandlung (wenn der EGFR-T790M-Status unbekannt ist, können die Patienten einwilligen). für Studien und Biopsien, und Tests auf EGFR T790M werden als Teil der anfänglichen Biopsie für Studien durchgeführt)
• Für Dosiserweiterungskohorte C: Der Patient muss 1) eine Krankheitsprogression mit einem EGFR-TKI der 3. Generation wie AZD9291, Rociletinib, HM61713 aufweisen, 2) behandlungsnaiv gegenüber einem monoklonalen EGFR-Antikörper sein, 3) eine Biopsie des Tumors haben, die nach der Progression entnommen wird bei letztem EGFR-TKI, der die Erhaltung von EGFR-T790M nach Progression bei EGFR-TKI der 3. Generation anzeigt, mit Biopsiebestätigung durch zentrale Tests vor der Behandlung (wenn der EGFR-T790M-Status unbekannt ist, können Patienten einer Studie und einer Biopsie und Tests zustimmen für EGFR T790M wird als Teil der anfänglichen Biopsie zu Versuchszwecken durchgeführt)
• Für Dosiserweiterungskohorte D: Der Patient muss 1) einen Tumor aufweisen, der eine EGFR-Exon-20-Insertion gemäß einem CLIA-zertifizierten Test aufweist, und 2) eine fortschreitende Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie aufweisen und 3) gegenüber der 3. TKI (d. h. Osimertinib, Poziotinib, TAK-778) und monoklonaler EGFR-Antikörper; Patienten, die EGFR-TKI der 1. oder 2. Generation (z. B. Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) erhalten haben, sind förderfähig, sofern sie nicht auf die Behandlung ansprachen oder die Behandlung mit EGFR-TKI nicht länger als 6 Monate dauerte
• Für Dosiserweiterungskohorte E: Der Patient muss unter AZD9291 als EGFR-TKI-Erstlinienbehandlung für metastasierendes NSCLC eine fortschreitende Krankheit haben; Die Patienten müssen auch gegenüber EGFR-monoklonalen Antikörpern behandlungsnaiv sein
• Angemessenes Archivgewebe aus einer Biopsie, die nach Fortschreiten der Krankheit bei einem früheren EGFR-TKI durchgeführt wurde, oder bereit ist, einer frischen Tumorbiopsie zuzustimmen; (obligatorisch für Kohorten A, B, C; optional für Dosiseskalation und Kohorte D und Kohorte E)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension >= 10 mm (>= 1 cm) durch Computertomographie (CT)-Bildgebung genau gemessen werden kann oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung; das CT einer kombinierten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT darf nur verwendet werden, wenn es diagnostisch ist; Laborparameter sind als einziger Krankheitsnachweis nicht akzeptabel
• Eine beliebige Anzahl von Vortherapien ist erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom können Serumbilirubin > 1,5 ULN haben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min

• Die Auswirkungen von AZD9291 und Necitumumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate für Frauen und 6 Monate für Männer nach der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung mit einer der unten aufgeführten Methoden anzuwenden Datum der letzten Dosis von AZD9291 und/oder Necitumumab:

  • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments);
  • Vasektomiertes männliches Subjekt oder vasektomierter Partner weiblicher Subjekte
  • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, transdermal oder Vaginalring) vor der Verabreichung des Studienmedikaments; wenn die Patientin derzeit ein hormonelles Verhütungsmittel anwendet, sollte sie während dieser Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Studie auch eine Barrieremethode anwenden;
  • Intrauterinpessar (IUP);
  • Doppelbarrieremethode: Kondom für Männer plus Diaphragma oder Vaginalkappe mit Spermizid (Verhütungsschwamm, Gelees oder Cremes)
  • Darüber hinaus müssen für alle oben genannten Methoden (mit Ausnahme der Abstinenz) männliche Probanden (einschließlich derjenigen, die Vasektomie erhalten haben), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Therapie Kondome verwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben; Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) und/oder postmenopausal (amenorrhoisch für mindestens 12 Monate) sind; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind erlaubt, sofern der Patient klinisch asymptomatisch und stabil ist; Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Hirnmetastasen sind förderfähig, vorausgesetzt:

  • Die Hirnmetastasen wurden behandelt
  • Der Patient ist asymptomatisch von den Hirnmetastasen bei der Einschreibung
  • Kortikosteroide, die zur Behandlung von Hirnmetastasen verschrieben wurden, wurden mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt
  • Die Hirnmetastasen sind bei der Vorregistrierungsbildgebung stabil
• Die Patienten müssen die letzte Chemotherapie >= 3 Wochen oder Strahlentherapie >= 2 Wochen vor Erhalt der Studienmedikamente abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf eine vorherige Behandlung zurückzuführen sind, bis =< Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie =< Grad 2
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung
• Patienten müssen den vorherigen EGFR-TKI mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie absetzen, mit der Ausnahme, dass Patienten unter AZD9291 für die Kohorten B, C und E AZD9291 fortsetzen können und nicht vor der Aufnahme absetzen müssen
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten; Die Patienten müssen alle anderen Prüfsubstanzen für mindestens 5 Halbwertszeiten oder 3 Monate, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Behandlung mit Osimertinib in einer Prüfumgebung abgesetzt haben
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten, die derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind; Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender Wirkung von CYP3A4 zu vermeiden
• Patienten mit anderen aktiven Malignomen als NSCLC oder zuvor kurativ behandelten Malignomen mit hohem Rückfallrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption von AZD9291 einschränken, wie z die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fridericias Formel [QTcF]) > 470 ms
• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG) (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern und Torsades de Pointes zu verursachen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % im Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)
• Die Auswirkungen von AZD9291 und Necitumumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund und weil EGFR-Hemmer als teratogen bekannt sind, werden schwangere Frauen von dieser Studie ausgeschlossen; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit AZD9291 und Necitumumab besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD9291 und Necitumumab behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit AZD9291 nicht geeignet