Phase-1-Studie des monoklonalen Anti-PD-L1-Antikörpers KN035 zur Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei den Probanden muss eine histologische oder zytologische Diagnose jeglicher Art von Karzinom, fortschreitender metastatischer Erkrankung oder fortschreitender lokal fortgeschrittener Erkrankung vorliegen, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist. Die Probanden müssen etablierte medizinische Standardtherapien zur Krebsbekämpfung für einen bestimmten Tumortyp nicht bestanden haben oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen als für eine bestimmte Form der Standardtherapie nicht geeignet erachtet worden sein.
• Der Proband ist männlich oder weiblich und am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• Der Proband muss einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
• Das Subjekt muss über eine ausreichende hämatologische und Organfunktion verfügen. Hinweis: Wenn die Person Antikoagulanzien erhält, muss der Wert innerhalb des therapeutischen Bereichs für die Erkrankung liegen, die die Person behandelt.
• Der Proband hat der Teilnahme durch schriftliche Einverständniserklärung freiwillig zugestimmt. Wenn der Proband einer neu gewonnenen Tumorbiopsie zugestimmt hat (diese kann basierend auf der Einschätzung des Prüfers biopsiert werden). Für die Biopsie gewonnenes Gewebe darf vorher nicht bestrahlt werden. Zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung von KN035 darf der Proband keine systemische antineoplastische Therapie erhalten.
• Bei einer weiblichen Person im gebärfähigen Alter liegt ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vor. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Der Serumschwangerschaftstest muss negativ ausfallen, damit die Testperson zugelassen wird.
• In die Studie aufgenommene weibliche Probanden, die seit mehr als 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert sind, müssen bereit sein, entweder zwei geeignete Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder während der gesamten Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten, beginnend mit Besuch 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Zu den zugelassenen Verhütungsmethoden gehören beispielsweise: Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Gebärmutterhalskappe mit Spermizid, Kondome für den Mann oder Kondome für die Frau mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode.

Männliche Probanden müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

• Proband, der sich vor der ersten Dosis der Studientherapie nicht von den Wirkungen einer früheren Chemotherapie, radioaktiven oder biologischen Krebstherapie erholt hat (für frühere Krebstherapiemedikamente ist eine Auswaschung von 5 Halbwertszeiten erforderlich) oder der sich nicht davon erholt hat CTCAE-Grad 1 oder besser aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. Proband, der innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis der Studientherapie Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Crizotinib erhalten hat oder der sich von den unerwünschten Ereignissen aufgrund einer dieser Arzneimittel, die länger als eine Woche verabreicht wurden, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt hat früher.
• Es wird erwartet, dass der Proband während des Studiums eine andere Form der antineoplastischen Therapie benötigt (einschließlich Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkstoff gegen NSCLC).
• Der Proband hatte eine vorherige Behandlung, die auf die PD-L1-Achse oder CTLA 4 abzielte. Probanden mit einer vorherigen Behandlung, die auf PD-1 abzielte, dürfen sich einschreiben, wenn der Proband eine Auswaschzeit von mindestens 4 Wochen hat. Beispiele für solche Wirkstoffe sind unter anderem: BMS-936559 (MDX 1105); MPDL3280A (RG7446); und MEDI4736.
• Der Patient hat eine Krankheit, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Probanden, die physiologische Ersatzdosen von Hydrocortison oder einem Äquivalent verwenden, werden jedoch als für diese Studie geeignet angesehen: bis zu 20 mg Hydrocortison (oder 5 mg Prednison) am Morgen und 10 mg Hydrocortison (oder 2,5 mg Prednison) am Morgen Abend.
• Das Subjekt weist Risikofaktoren für einen Darmverschluss oder eine Darmperforation auf (Beispiele hierfür sind unter anderem eine akute Divertikulitis, ein intraabdomineller Abszess oder eine abdominale Karzinomatose in der Vorgeschichte).
• Bei der Person ist in der Vorgeschichte eine hämatologische Malignität, ein bösartiger primärer Hirntumor oder ein bösartiges Sarkom oder ein anderer bösartiger primärer solider Tumor bekannt, es sei denn, die Person hat sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit über einen Zeitraum von 5 Jahren unterzogen.

Hinweis: Die Zeitanforderung gilt nicht für Probanden, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.

• Bei der Person sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sind, keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen aufweisen und ab der ersten KN035-Dosis mindestens 7 Tage lang keine Steroide mehr einnehmen.
• Der Proband hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen mAb.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Autoimmunsyndroms, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert.
• Das Subjekt ist positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper), aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen); Personen mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest benötigen möglicherweise keinen RNA-Test.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Dem Probanden sind psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch bekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Das Subjekt weist zu Beginn eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls auf (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 Millisekunden (ms)) oder weist in der Vorgeschichte zusätzliche Risikofaktoren für Torsade de Pointes (TdP, z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familie) auf (Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte) oder nimmt gleichzeitig Medikamente ein, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
• Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) illegaler Drogen oder hatte in der Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
• Personen mit symptomatischem Aszites oder Pleuraerguss. Teilnahmeberechtigt ist ein Proband, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist.
• Die Testperson ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.