IDeaL-Pilotstudie – Infliximab Dose to Level: Pilotstudie (IDeaL)

Morbus Crohn (CD) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die durch eine Entzündung gekennzeichnet ist, die jeden Teil des Magen-Darm-Trakts vom Mund bis zum Anus betreffen kann. Andere Komplikationen können außerhalb des Magen-Darm-Trakts auftreten und umfassen: Anämie, Hautausschläge, Arthritis, Augenentzündung und Müdigkeit. Zu den Symptomen gehören häufig: Bauchschmerzen, Durchfall (der bei schwerer Entzündung blutig sein kann), Fieber und Gewichtsverlust. Morbus Crohn wird durch eine Kombination von Umwelt-, Immun- und Bakterienfaktoren bei genetisch anfälligen Personen verursacht. Sie führt zu einer chronisch entzündlichen Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem den Magen-Darm-Trakt angreift, der möglicherweise gegen mikrobielle Antigene gerichtet ist. Die geschätzte Prävalenz von CD in Kanada beträgt 234 pro 100.000 Personen, mit einer Inzidenzrate von 13,4 pro 100.000. Es gibt keine Medikamente oder chirurgischen Eingriffe, die Morbus Crohn heilen können. Behandlungsoptionen helfen bei Symptomen, erhalten die Remission aufrecht und verhindern einen Rückfall. Die Krankheitslast ist hoch, mit Krankheitsschüben und Komplikationen, die zu Krankenhausaufenthalten, Operationen, Schul- und Arbeitsausfällen und eingeschränkter Lebensqualität führen.

Infliximab (IFX) ist ein muriner chimärer lgGl-anti-TNFa-monoklonaler Antikörper, der sich in wegweisenden klinischen Studien als gut verträglich und wirksam zur Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission bei CD und Colitis ulcerosa bei Kindern und Erwachsenen erwiesen hat. In Kanada ist die Sicherheit und Wirksamkeit von IFX bei Kindern unter 9 Jahren nicht erwiesen, es wird jedoch jüngeren Kindern häufig off-label verschrieben, wenn andere Therapien ihre Krankheitssymptome nicht beseitigen. IFX kann durch mehrere Faktoren wie Body-Mass-Index (BMI), Serumalbuminspiegel, Entzündungslast und die gleichzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten beeinflusst werden. Der Verlust der Reaktion auf IFX kann entweder auf Antikörper gegen IFX (ATI) oder einen unzureichenden Serum-IFX-Spiegel zurückzuführen sein.

Es wurde gezeigt, dass sich ATI bei etwa 17 % der mit IFX behandelten Patienten entwickelt. Das Risiko für die Entwicklung von ATI ist bei Patienten, die eine IFX-Monotherapie erhalten, sogar noch höher als bei Patienten, die gleichzeitig einen Immunmodulator erhalten. Es ist jetzt klar, dass diejenigen mit persistierender ATI ein drei- bis fünffach erhöhtes Risiko haben, auf IFX nicht mehr zu reagieren als diejenigen ohne ATI. ATI scheint die Bioaktivität von IFX zu beeinträchtigen, und bei Patienten, die ATI entwickeln, ist es wahrscheinlicher, dass anschließend Infusionsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, auftreten.

Das Standard-Infusionsschema für IFX besteht aus drei Aufsättigungsdosen von 5 mg/kg (Dosis wird oft auf die nächsten 100 mg aufgerundet) nach 0, 2, 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Der Talspiegel von IFX nach der 3. Aufsättigungsdosis (Woche 14 – d. h. vor der 4. Infusion) hat oft das größte Risiko, niedrig zu sein; besonders bei Kindern.

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass 29 % der Kinder bei der 4. Medikamenteninfusion einen nicht nachweisbaren IFX-Wert haben. Ein Talspiegel von 5 ug/ml zu diesem Zeitpunkt ist mit höheren Remissionsraten verbunden. Umgekehrt sagt ein niedriger Talspiegel (< 2,2 ug/ml) in Woche 14 das Absetzen von IFX voraus. Bis zu 40 % der Patienten, die planmäßig IFX erhalten, haben vor ihrer nächsten Infusion einen nicht nachweisbaren Wirkstoffspiegel. Ob jedoch ein nicht nachweisbarer IFX-Pegel im Tal das Risiko einer ATI-Bildung erhöht, ist derzeit unklar. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob Dosisanpassungen auf der Grundlage von Talspiegeln die Antikörperbildungsraten gegen IFX und die anhaltende Wirksamkeit von IFX verändern oder wie wir die gewünschten Serumspiegel zu klinisch relevanten Zeitpunkten erreichen können, hauptsächlich aufgrund der Pharmakokinetik von IFX bei Kindern nicht gut studiert worden.

Die meisten Studien zur Bewertung von IFX-Talspiegeln und ATI wurden retrospektiv durchgeführt. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse der Auswirkungen von ATI- und IFX-Spiegeln bei CED zeigte, dass das Vorhandensein von ATI mit einem signifikant höheren Risiko für einen Verlust des klinischen Ansprechens auf IFX und niedrigeren Serum-IFX-Spiegeln bei Patienten mit CED verbunden ist. Bei einer prospektiven Studie mit 270 erwachsenen IBD-Patienten, die sich unter IFX-Erhaltungstherapie in Remission befanden, wurde das Behandlungsschema modifiziert, um IFX-Talspiegel zwischen 3-7 ug/ml zu erreichen, und wurden dann randomisiert für weitere Dosis- und Optimierungsanpassungen basierend auf IFX-Talspiegeln - Spiegel -basiert (LB) - oder auf klinischen Symptomen (CB}. Der primäre Endpunkt der Remission nach 1 Jahr war mit 70 % ähnlich. ATI war 0 mit LB und 2,7 % mit CB. 17 % der CB benötigten jedoch eine Rettungstherapie mit entweder Kortikosteroiden, erhöhten IFX-Dosen oder einem Wechsel zu einem anderen Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Derzeit gibt es keine prospektiven Studien bei pädiatrischen Patienten zur Bewertung einer Behandlung auf Behandlungsebene der IFX-Strategie bei Morbus Crohn.

Mehrere Autoren haben vorgeschlagen, dass ein mittlerer Talspiegel von > 3 ug/ml (Bereich 2,3 bis 4,9) mit der Aufrechterhaltung der Remission verbunden ist. Dieser Wert spiegelt jedoch eher die Nachweisgrenze des verwendeten Assays als den tatsächlichen biologischen Schwellenwert wider. Lamblin berichtete von einem höheren IFX-Spiegel von 6,33 ug/ml, der mit höheren Remissionsraten verbunden ist, verglichen mit einem Spiegel von 3,39 ug/ml. Basierend auf der Modellierung dieser Autoren würde ein Spiegel von 5,6 ug/ml zu einer geringeren Entzündungslast führen, basierend auf dem C-reaktiven Protein (CRP} < 5 ug/ml. In der jüngsten größten retrospektiven Studie zu IFX bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (n=136}) berichtete Arias, dass eine Konzentration von 7,9 ug/ml eine Sensitivität von 57 % und eine Spezifität von 80 % für die Vorhersage der besten anhaltenden Reaktion auf IFX ergab. Basierend auf den obigen Daten vermuten wir, dass der ideale Talspiegel wahrscheinlich zwischen 5 und 10 ug/ml liegt. Der obere Bereich dieses Tiefpunktbereichs liegt sehr nahe am oberen Interquartilbereich in der Arias-Studie.

Ein weiteres Hindernis für den Wissensfortschritt ergibt sich aus den jüngsten Änderungen der Labortechniken, die zur Bestimmung der Serum-IFX-Spiegel und der ATI verwendet werden. Ein privates Labor in den Vereinigten Staaten, Prometheus, war zuvor das einzige zugängliche Labor, in dem Ärzte Serum-IFX- und ATI-Spiegel mithilfe eines enzymgebundenen Immunadsorptionstests (ELISA) erhalten konnten. Kürzlich stellten sie die Durchführung des ELISA-Tests ein und wechselten zu einem extrem teuren homogenen Mobilitäts-Shift-Assay (HMSA) für die Messung von IFX und ATI. Der Vorteil dieses neuen Tests ist die Fähigkeit, gleichzeitig das Vorhandensein von ATI und IFX im Serum nachzuweisen. Beim vorherigen ELISA-Test waren ATI in Gegenwart von IFX nicht messbar, daher wurde der ATI-Status in dieser Einstellung typischerweise als „nicht schlüssig“ bezeichnet. Trotz dieser Vorteile gibt es derzeit keine Beweise, die die Verwendung eines empfindlicheren, aber teureren HMSA-Tests im klinischen Umfeld rechtfertigen, und insbesondere gibt es keine unterstützenden Beweise, die die Verwendung dieses Tests als Teil einer „Treat-to-Level“-Strategie rechtfertigen.

In einer Zeit, in der die therapeutische Arzneimittelüberwachung von IFX und die Präzisionsdosierung von biologischen Wirkstoffen zu immer heißeren Themen werden, hat sich Alberta Health Services wegen der exorbitanten Kosten geweigert, für HMSA-Tests bei mit IFX behandelten Patienten zu zahlen. In einem Versuch, dieses Hindernis für die Präzisionspflege zu überwinden, hat das Biochemielabor des Universitätskrankenhauses (UAH) unter der Leitung von Dr. Connie Prosser einen lokal entwickelten (ELISA) für IFX-Niveau und ATI zu einem Bruchteil der berechneten Kosten entwickelt von Prometheus (50 USD für IFX-Level und 50 USD für ATI – insgesamt 100 USD für beide Tests im Vergleich zu 2500 USD für IFX und ATI pro Test). Der UAH-Test wurde in einer lokalen Studie validiert und war in der Lage, den IFX-Spiegel bis hinunter zu 0,4 ug/ml mit sehr guter Inter- und Intra-Assay-Präzision zu messen. Basierend auf Patientenproben ist die Korrelation zwischen dem UAH-Test und den HMSA-Ergebnissen ausgezeichnet (R2 = 0,92 für Werte im Bereich von < 0,4 ug/ml bis > 45 ug/ml und R2 = 0,98 für Werte < 20 ug/ml). ATI (ungebunden) kann bei Konzentrationen von ≥ 2 ug/ml in Proben mit einer IFX-Konzentration von < 10 ug/ml gemessen werden. Ein zweiter ELISA ist verfügbar, der die Gesamt-ATI misst (d. h. frei und gebunden an zirkulierendes IFX) und kann bei Bedarf Antikörper in Proben mit höheren IFX-Konzentrationen nachweisen. Dieser Test ist jetzt für den klinischen Einsatz in der Edmonton Zone verfügbar. Die aktuelle Indikation für den Test gilt jedoch nur für Patienten, die einen klinischen Ansprechverlust auf IFX aufweisen. Dosisoptimierung ist weit verbreitet, 70 % von uns optimieren die Dosis klinisch. Eine frühzeitige Dosisoptimierung nach der dritten Infusion ist wahrscheinlich besser. Wie man die Dosis optimiert, ist unklar.