Capecitabin und Bevacizumab mit oder ohne Atezolizumab bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter kolorektaler Krebs, der entweder klinisch oder histologisch als metastasiert erwiesen ist und unter Therapien mit einem Fluoropyrimidin (z. B. 5-Fluorouracil oder Capecitabin), Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und einem Anti-EGFR-Antikörper (wenn der Tumor RAS-Wild- Typ) oder wenn die Behandlung nicht vertragen wurde oder kontraindiziert war
• messbare Krankheit; Hinweis: Zuvor bestrahlte Stellen können eingeschlossen werden, wenn an dieser Stelle eine dokumentierte Krankheitsprogression vorliegt
• Capecitabin und Bevacizumab wurden als geeignete Behandlung für den Patienten angesehen
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL (erhalten =< 7 Tage vor Randomisierung)
• Blutplättchen >= 100.000/µL (erhalten =< 7 Tage vor der Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor Randomisierung); Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die ein Serumbilirubin von < 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) = < 1,5 X ULN; < 3 x ULN bei bekannten Lebermetastasen (erhalten =< 7 Tage vor Randomisierung)
• Hämoglobin >= 9 g/dL Fortführung von Erythropoetin-Produkten erlaubt (erhalten =< 7 Tage vor Randomisierung); Hämoglobin muss >= 9 g/dl >= 14 Tage ohne Bluttransfusion stabil sein, um den Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten
• Die berechnete Kreatinin-Clearance muss >= 50 ml/min sein, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder eines 24-Stunden-Urins (erhalten =< 7 Tage vor der Randomisierung).

• Die folgenden Laborwerte wurden < 14 Tage vor der Randomisierung erhalten

  • Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x ULN, wenn nicht antikoaguliert; innerhalb der lokalen institutionellen Richtlinien pro Arzt vor Ort, wenn antikoaguliert
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Randomisierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereitschaft zur Rückkehr an die aufnehmende Institution zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke
• Lebenserwartung >= 3 Monate

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der anfänglichen Einwilligung, für die Dauer der Studienteilnahme und für >= 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen der angemessenen Empfängnisverhütung anzuwenden; Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmitteln gehören: (1) chirurgische Sterilisation (wie Eileiterunterbindung oder Hysterektomie), (2) zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (wie Antibabypillen, Pflaster, Implantate oder Injektionen), (3) Barrieremethoden (wie Kondome). oder Diaphragma), die mit einem Spermizid verwendet werden, oder (4) einem Intrauterinpessar (IUP); Verhütungsmaßnahmen wie Plan B, die für den Notfall nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr verkauft werden, sind keine akzeptablen Methoden für den routinemäßigen Gebrauch; Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 2 Jahren amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden; sexuell aktive Männer müssen ab dem Zeitpunkt der anfänglichen Einwilligung, für die Dauer der Studienteilnahme und für >= 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens eine Form der angemessenen Empfängnisverhütung anwenden
• Chemotherapie, biologische Krebstherapie oder Zentralfeld-Strahlentherapie = < 28 Tage vor Randomisierung; Hinweis: lokale oder stereotaktische Bestrahlung = < 14 Tage vor Randomisierung
• Alle Prüfsubstanzen = < 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Randomisierung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Vorherige Behandlung mit Atezolizumab oder einer anderen PD-L1/PD-1-Therapie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die therapeutischen Antikörpern zugeschrieben werden; Hinweis: Patienten mit Reaktionen auf chimäre Antikörper können von Fall zu Fall mit Zustimmung des Studienleiters zugelassen werden, indem Sie sich an den Datenmanager wenden
• Bekannte unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS); Hinweis: Patienten mit bestrahlten oder resezierten Läsionen sind zulässig, sofern die Läsionen vollständig behandelt und inaktiv sind, die Patienten asymptomatisch sind und keine Steroide zu diesem Zweck verabreicht wurden =< 30 Tage vor der Randomisierung
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als durchschnittlicher systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, kardialer oder anderer vaskulärer Stentimplantation, Angioplastie oder Operation = < 12 Monate vor Randomisierung
• Aktive koronare Herzkrankheit, die sich als Angina bemerkbar macht oder Medikamente zur Vorbeugung von Angina benötigt
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke oder anderer arterieller Thrombose = < 12 Monate vor Randomisierung
• Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Jede andere signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion oder Karotisstenose, die einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert, einschließlich Angioplastie oder Stentimplantation)
• Alle früheren Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Grad 4 venöse Thromboembolie
• Klinisch signifikanter Hinweis auf eine blutende Diathese oder Koagulopathie, wie vom behandelnden Arzt beurteilt
• Vorgeschichte aktiver gastrointestinaler (GI) Blutungen oder anderer schwerer Blutungen = < 12 Monate vor Randomisierung; Hinweis: Patienten, bei denen der prädisponierende Risikofaktor nicht abgeklungen ist (z. B. Resektion eines blutenden Tumors, Behandlung und endoskopische Dokumentation eines abgeheilten Ulkus), werden ebenfalls ausgeschlossen
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 56 Tage vor Randomisierung
• Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs = < 6 Monate nach Randomisierung
• Kleiner chirurgischer Eingriff =< 7 Tage vor Randomisierung; Ausnahme: Einlage eines Verweilkatheters oder perkutane Nadelbiopsie = < 48 Stunden vor Randomisierung
• Anamnese eines intraabdominellen Abszesses = < 6 Monate vor Randomisierung; Hinweis: Wenn der betroffene Bereich chirurgisch reseziert wurde und kein weiteres Risiko für den Bereich besteht, können Patienten aufgenommen werden
• Vorgeschichte von Bauch- oder anderen signifikanten Fisteln, Magen-Darm- oder anderen Organperforationen; Hinweis: Wenn der betroffene Bereich chirurgisch reseziert wurde und kein weiteres Risiko für den Bereich besteht, können Patienten aufgenommen werden
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, wie vom behandelnden Arzt beurteilt
• Bekannte Proteinurie, definiert durch >= 2+ Protein bei Urinanalyse (UA) oder >= 1 Gramm Protein bei 24-Stunden-Urinsammlung; Hinweis: Probanden, die >= 2+ oder höher auf dem Teststreifen, aber < 1 g Protein im 24-Stunden-Urin sind, SIND teilnahmeberechtigt
• Intoleranz gegenüber Bevacizumab, definiert als Toxizität des NCI-CTCAE-Grades 3 oder 4, die diesem Wirkstoff zuzuschreiben ist und ein Absetzen von Bevacizumab erforderlich machte (z. B. arterielle Thromboembolie [ATE], Perforation, Wundheilungsstörungen, Proteinurie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom [RPLS]); Hinweis: Patienten mit Bevacizumab-bedingter Hypertonie Grad 3 können zugelassen werden, wenn die Hypertonie nach Einschätzung des behandelnden Arztes mit standardmäßigen oralen Antihypertonika beherrschbar war
• Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
• Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelresorption von Capecitabin erheblich verändern kann
• Aktive entzündliche Darmerkrankung
• Vorgeschichte von Divertikulitis, chronischer ulzerativer Erkrankung des unteren Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder anderen symptomatischen Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts, die für Perforationen prädisponieren könnten
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis; Hinweis: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen
• Aktive aktuelle Infektion oder rezidivierende bakterielle, virale, mykobakterielle oder andere Infektionen in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose und atypische mykobakterielle Erkrankung, Hepatitis B und C, Herpes zoster und Human Immunodeficiency Virus (HIV), aber ausgenommen Pilzinfektionen von Nagelbetten
• Impfung mit Lebendimpfstoff oder attenuiertem Impfstoff = < 28 Tage vor Randomisierung; Hinweis: Andere Arten von Impfstoffen, einschließlich inaktivierte/abgetötete, Toxoide (inaktivierte Toxoide) und Untereinheiten/Konjugate, sind jederzeit zulässig
• Jegliche reversible behandlungsbedingte Toxizität, die nicht auf NCI CTCAE-Grad = < 1 abgeklungen ist, außer Neuropathie
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Sicherheit der Behandlung nach Einschätzung des behandelnden Arztes beeinträchtigen könnten; Hinweis: Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf: stark eingeschränkte Lungenfunktion, unkontrollierten Diabetes (Vorgeschichte mit konstanten Blutzuckerwerten über 300 mg/dl oder weniger als 50 mg/dl), schwere Infektion, schwere Unterernährung, ventrikuläre Arrhythmien, bekannte aktive Vaskulitis jeglicher Ursache, Tumorinvasion eines großen Blutgefäßes, chronische Leber- oder Nierenerkrankung und aktive Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten
• Aktuelle oder kürzliche (= < 10 Tage vor der Randomisierung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag)
• Aktuelle oder kürzliche (= < 10 Tage vor der Randomisierung) Anwendung von therapeutischen oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken, es sei denn, der Patient hat zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten; Hinweis: Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der Einrichtung) und der Patient eine stabile Dosis erhalten hat Antikoagulanzien >= 14 Tage zum Zeitpunkt der Randomisierung; Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt
• Vorgeschichte oder kürzlich diagnostizierte demyelinisierende Erkrankung
• Anamnese eines anderen Karzinoms = < 3 Jahre; Ausnahme: wenn das Rezidivrisiko zum Zeitpunkt der Randomisierung bekanntermaßen unter 5 % liegt
• Aktueller oder aktueller (= < 90 Tage vor der Randomisierung) endoluminaler Stent im Magen, Darm, Dickdarm oder Rektum
• Koloskopie, Sigmoidoskopie oder Proktoskopie = < 7 Tage vor Randomisierung
• Aktuelle oder kürzliche (= < 28 Tage vor der Randomisierung) Anwendung von Sorivudin, Brivudin und Johanniskraut
• Primäre oder sekundäre Immunschwäche (Vorgeschichte oder derzeit aktiv), sofern sie nicht mit der untersuchten Primärerkrankung in Zusammenhang steht
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) = < 14 Tage vor der Randomisierung; Ausnahme: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, sind förderfähig; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt