STAT-Statin und Aspirin im Trauma (STAT)

Dieses Protokoll beschreibt eine pragmatische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, adaptive klinische Phase-II-Studie, in der die Kombinationstherapie aus Rosuvastatin und Aspirin mit Placebo verglichen wird. Derzeit gibt es keine Behandlung für das Abschalten der Fibrinolyse oder wirksame Maßnahmen zur Verhinderung von Makro- und Mikrothrombosen nach einer Verletzung, daher sind Placebos als Kontrollgruppe akzeptabel. Die Behandlung für beide Gruppen würde ansonsten dem Behandlungsstandard entsprechen, der eine pharmakologische Thromboembolieprophylaxe einschließt. Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung einer pharmakologischen VTE-Prophylaxe mit Statinen und Aspirin ist bei Herzchirurgiepatienten gut dokumentiert.

Geeignete erwachsene Patienten mit erwarteter Aufnahme auf die Intensivstation werden auf der Grundlage der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der während ihrer Erstbehandlung erhaltenen klinischen Daten auf ihre Eignung für die STAT-Studie (siehe Einschluss-/Ausschlusskriterien) untersucht. Wenn der Patient, sein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) oder sein stellvertretender Entscheidungsträger als für die Teilnahme an der STAT-Studie geeignet erachtet wird, werden sie von unseren professionellen Forschungsassistenten (PRAs) vor Ort kontaktiert, um ihre Zustimmung zur Teilnahme an der Studie einzuholen. Nur Patienten, für die die Einwilligung innerhalb von 24 Stunden nach der Verletzung eingeholt wird, kommen für eine Randomisierung in die Behandlungsphase der Studie in Frage.

Bei Zustimmung werden Blutproben unmittelbar nach Zustimmung 6, 12, 24, 48, 72, 120 und 168 Stunden nach der Verletzung entnommen. Traditionelle und tPA-Challenge-TEG werden an diesen Proben durchgeführt, um die Entwicklung der drei Fibrinolyse-Phänotypen zu bewerten. Nach Erhalt einer Verordnung zur prophylaktischen Antikoagulation wird die DHMC-Apotheke den Patienten randomisiert dem Kontroll- oder Interventionsarm der Studie zuordnen. Die Randomisierung erfolgt unter Verwendung einer computergenerierten Block-Zufallszahlenfolge (Gruppen von 20 Patienten) in versiegelten, undurchsichtigen Umschlägen, die in der DHMC-Apotheke aufbewahrt werden. Patienten, die dem Interventionsarm zugeordnet sind, erhalten die standardmäßige Antikoagulation plus die experimentellen Kombinationsmedikamente (20 mg Rosuvastatin täglich und 325 mg Aspirin) täglich entweder oral oder zerkleinert über eine Ernährungssonde. Diese Dosierungen stimmen mit denen überein, die derzeit in der postoperativen Phase nach einer Herzoperation empfohlen werden. Patienten, die der Kontrollgruppe zugeordnet sind, erhalten identisch aussehende Placebos zu den gleichen Zeitpunkten wie die Versuchsgruppe, entweder oral oder zerkleinert über eine Ernährungssonde.

Gesundheitsdienstleister, PRAs und Patienten werden für die Studienzuordnung Standard-of-Care-Antikoagulation plus die Kombination Placebos (produziert nach Aussehen und Gruppenzuordnung (doppelblindes Design)) verblindet.

Der DHMC-Apotheker kennt den Behandlungsarm des Patienten, so dass im Falle eines unerwünschten Ereignisses, das möglicherweise mit einer Studienmedikation zusammenhängt, eine schnelle Entblindung möglich ist. Die Blutproben werden verwendet, um die Art der Fibrinolyse, die Funktion der biochemischen Mediatoren der Gerinnung und mögliche Nebenwirkungen dieser Medikamente zu überwachen, wie unten näher erläutert wird.

Studienmedikamente oder Placebo werden während der Aufnahme auf die Intensivstation verabreicht, während die Patienten die standardmäßige Dosierung einer prophylaktischen Antikoagulation erhalten (d. h. Heparin oder Heparin-Derivate) und wird gleichzeitig mit der Unterbrechung der pharmakologischen VTE-Prophylaxe unterbrochen. Patienten, bei denen VTE diagnostiziert wurde, werden von den Studienmedikamenten zurückgezogen und erhalten die geeignete VTE-Behandlung gemäß den aktuellen ICU-Protokollen.

Die Prüfärzte werden die Funktion/Schädigung von Leber, Nieren und Muskel vor Beginn der Therapie überwachen (wenn der Patient bereits einen kürzlichen Test dieser Funktionen bis zu 12 Stunden vor Beginn der Therapie hat, wird das Ergebnis dieses Tests verwendet, um zu vermeiden unnötige Probenahmen) und am Ende der Therapie oder wie klinisch notwendig (d. h. alle klinischen Anzeichen einer Organfunktionsstörung). Stoppregeln sind:

1. Blutung: Jede anhaltende Blutung, die eine Bluttransfusion oder einen operativen Eingriff erfordert, um die Blutung zu stoppen. Blutungen werden durch die Überwachung der täglichen Messungen der Hämoglobinwerte überwacht, die ein wesentlicher Bestandteil der Protokolle auf der Intensivstation für Traumapatienten sind. Die Studienmedikation wird entblindet und gestoppt, wenn innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme ein unerklärlicher Abfall des Hämoglobinspiegels von mehr als 2 g/dl auftritt, der zum Abbruch der VTE-Prophylaxe führt ODER ein Abfall des Hämoglobinspiegels von mehr als 1 g/dl täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen dazu führt Absetzen der VTE-Prophylaxe.

2. Leberfunktionsstörung: Eine Veränderung der Leberchemie ist eine seltene Folge einer Statintherapie. Eine Metaanalyse von 13 placebokontrollierten Studien mit fast 50.000 Patienten untersuchte das Auftreten von Lebertoxizität (definiert als Erhöhung der hepatischen Transaminasen um mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts) bei Patienten, die eine Statintherapie erhielten. 77 Diese Studie berichtete über die Inzidenz von erhöhten AST- oder ALT-Werten bei mit Statinen behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-Kontrollen von 1,14 % bzw. 1,05 % (OR 1,25; 95 %-KI 0,99

   - 1,62). Darüber hinaus war Fluvastatin das einzige einzelne Medikament, das mit einem statistisch signifikanten Anstieg der Transaminasen über ein Nachbeobachtungsintervall von mehr als 3 Jahren verbunden war. Diese und neuere Daten haben die Expertenmeinung beeinflusst, 78 die die FDA schließlich im Jahr 2012 dazu veranlasste, die Empfehlung zur Überwachung von Leberfunktionstests bei Patienten, die Statine einnehmen, aufzuheben. Angesichts unserer Risikopatientenpopulation werden die Prüfärzte jedoch die akzeptierte Definition des 3-Fachen des Ausgangswertes des AST-Tests als Kriterium für die Unterbrechung der Therapie verwenden;

3. Nierenfunktionsstörung: Während bei Patienten, die sich einer Statintherapie unterziehen, eine vorübergehende Proteinurie beobachtet wurde, ist eine akute Nierenschädigung (AKI) eine seltene Komplikation. Die randomisierte kontrollierte JUPITER-Studie, an der etwa 17.000 Patienten teilnahmen und in der Rosuvastatin mit Placebo verglichen wurde, fand keinen Unterschied in der AKI (6,0 % vs. 5,4 %; p = 0,08) zwischen den Gruppen. 79 In einer randomisierten Studie, in der Rosuvastatin mit Atorvastatin, Simvastatin und Pravastatin verglichen wurde, wurde bei 2 von 420 Patienten, die hochdosiertes Rosuvastatin erhielten, akutes Nierenversagen beobachtet. 80 Der AKI als Anstieg des Serumkreatinins um mehr als das 2-fache des Ausgangswerts (> Grad 1, basierend auf den AKIN-Kriterien) als Kriterium für die Unterbrechung der Therapie.
4. Muskelverletzung: Myositis und Rhabdomyolyse sind seltene Folgeerscheinungen einer Statintherapie. Eine Metaanalyse von 26 Studien mit fast 130.000 Patienten identifizierte eine Inzidenz zwischen 1 und 4 pro 10.000 Patienten, die nach einer Statintherapie eine Rhabdomyolyse entwickelten. 81 Diese Metaanalyse umfasst eine Studie mit 12.000 Patienten, in der die Wirksamkeit von 80 mg Simvastatin mit 20 mg-Dosen verglichen wurde. In dieser Studie betrug die Gesamtinzidenz von Myolyse und Rhabdomyolyse 0,5 bzw. 0,1 pro 1000 Personenjahre, wobei alle Fälle von Rhabdomyolyse in der Hochdosis-Kohorte auftraten. 82 Die akzeptierte Definition von Myositis ist Muskelschmerz bei einer Serum-Kreatinkinase-Konzentration von mehr als dem 10-fachen des Ausgangswertes des Patienten.46 Die Forscher werden diesen Schwellenwert verwenden, um Myositis klinisch zu quantifizieren, die einer möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse vorausgeht, sowie das Kriterium, die Therapie zu unterbrechen.
5. Wenn der Studienpatient Aspirin erhält, wie von seiner SICU-Betreuung verschrieben, wird die Verabreichung des Studienmedikaments gestoppt.
6. Thrombozytopenie: Wenn die Thrombozytenzahl des Studienpatienten unter 50.000 μl sinkt, was eine Transfusion von Thrombozyten erfordert, während er das Studienmedikament erhält, wird die Verabreichung des Studienmedikaments gestoppt. Dies wird überwacht und in unserem zweimal täglichen Sicherheitsüberwachungsprotokoll aufgezeichnet.

Jede der oben genannten Stoppregeln wird als SAE gemeldet und löst eine sofortige Überprüfung durch das DSMB aus.