Studie zur Bewertung der Zugabe von Pembrolizumab zu Radium-223 bei mCRPC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata

• Kastrationsresistenter Prostatakrebs erfordert die folgenden 3 Kriterien:

  • Progression nach chirurgischer Kastration oder unter GnRH-Agonisten oder -Antagonisten
  • Ein kastrierter Testosteronspiegel (
  • Prostatakrebsprogression dokumentiert durch PSA-Anstieg oder Knochenprogression gemäß PCWG2
• Die Anzahl der Vortherapien ist nicht begrenzt
• Metastasen durch Knochenscan
• Alter ≥18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Seien Sie bereit, sich einer Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Knochenmetastase zu unterziehen, bevor Sie die Medikationsinitiierung für Tumorgewebe untersuchen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 12 Wochen (84 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde. Eine Knochenbiopsie kann vor dem Screening durchgeführt worden sein; Archivproben von Knochenmetastasen sind zulässig, wenn sie für andere Zwecke verwendet werden und verfügbar sind.

  --Wenn die Biopsie nicht diagnostisch ist, muss sich der Patient einer erneuten Biopsie als Nachweis des Tumorgewebes durch eine pathologische Überprüfung unterziehen. Für die Teilnahmeberechtigung ist der Nachweis einer Tumorprobe erforderlich.

• Seien Sie bereit, sich während der Therapie einer zweiten Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Knochenmetastase zu unterziehen (ungefähr nach 8 Wochen der Studientherapie oder nach 2 Dosen Radium-223, wenn Verzögerungen aufgetreten sind).
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore für die Eignung sollten innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l; Transfusionen erlaubt

• Nieren

  – Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

  ≥ 30 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution

• Leber

  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER direktes Bilirubin ≤ institutioneller ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 institutioneller ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution
  • Albumin > 2,5 mg/dl

• Gerinnung

  --International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Die Auswirkungen von Radium-223 und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Männer einer angemessenen Verhütung zustimmen. Insbesondere müssen sie sich bereit erklären, ein Kondom (auch Männer mit Vasektomie) und eine andere wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat während der Einnahme des Studienmedikaments und für 120 Tage (4 Monate) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sie müssen auch zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Pathologie konsistent mit der Mehrheit der Proben mit kleinzelligem Prostatakarzinom (Prostatakrebs mit anderen neuroendokrinen Merkmalen ist akzeptabel).
• Vorbehandlung mit Radium-223
• Vorherige Behandlung mit einer PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Blockierungstherapie
• Anzeichen einer Knotenerkrankung größer oder gleich 15 mm in der kurzen Achse, da diese Befunde für Metastasen besorgniserregend sind, die mit Radium-223 allein nicht angegriffen würden (Arm B). Lymphknoten mit Kurzachsenmaßen zwischen 1,5 und 3 cm, die sich in den letzten 6 Monaten nicht um mehr als 5 mm vergrößert haben (um die Variabilität des Lesers zu berücksichtigen) und die keine Symptome hervorrufen, keine Obstruktion verursachen oder nach Ansicht des Prüfarztes a darstellen Gefahr einer drohenden Behinderung von Bauwerken, wird zugelassen.

• Lungenknoten > 10 mm

  - Lungenknoten > 10 mm, die seit > 6 Monaten stabil sind und laut dem behandelnden Prüfarzt nicht eindeutig eine metastasierende Erkrankung darstellen, sind zulässig

• Weichteilanteile von Knochenmetastasen ≥ 1,0 cm in längster Achse

  - Weichteilanteile von Knochenmetastasen < 1,0 cm, die > 6 Monate stabil sind (darf nicht > 5 mm vergrößert sein), sind zulässig

• Weichteilläsionen ≥ 1,0 cm in der längsten Achse

  - Weichteilläsionen < 1,0 cm, die seit > 6 Monaten stabil sind (darf sich nicht um > 5 mm vergrößert haben), sind zulässig.

• Falls vorhanden, muss die Primärerkrankung in der Prostata für > 6 Monate stabil sein (definiert als kein Wachstum > 5 mm)
• Nachweis eines Lokalrezidivs im Prostatabett
• Nachweis von Lebermetastasen oder viszeralen Erkrankungen
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche
• Erhalten einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z. B. begrenzt niedrig dosiertes Dexamethason gegen Übelkeit, Mehrfachdosen gegen Kontrastmittelallergie), können in die Studie aufgenommen werden und benötigen keine 7-tägige Auswaschung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige systemische Therapie (Ausnahme: GnRH-Agonist oder -Antagonist) oder Strahlentherapie gegen Prostatakrebs erhalten. Vor Tag 1 der Studienbehandlung (einschließlich nichtsteroidaler Antiandrogene) muss eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis einer vorherigen systemischen oder Strahlentherapie gegen Prostatakrebs eingehalten werden. Das Screening kann während dieses Auswaschfensters beginnen.

• Jeder Patient, der sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten systemischen Wirkstoffs oder einer Strahlentherapie nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Ausnahmen: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2, Hitzewallungen oder Bluthochdruck können sich für die Studie qualifizieren, wenn alle anderen Eignungskriterien erfüllt sind.
  • Andere Toxizität oder Komplikationen, die vom behandelnden Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet werden (z. B. Harninkontinenz aufgrund einer früheren Prostatektomie)
• Diethylstilbestrol, Östrogene, Sägepalme oder andere Präparate, von denen bekannt ist, dass sie mögliche endokrine Wirkungen auf Prostatakrebs haben, die innerhalb der letzten 8 Wochen begonnen wurden, da sie den PSA-Spiegel oder die Reaktion beeinflussen können. Diese sind erlaubt, wenn der Patient mindestens 8 Wochen vor C1D1 eine stabile Dosis erhalten hat.
• Erhalt anderer Ermittlungsagenten
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer oder chemischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab oder Radium-223
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die zur kurativen Therapie vorgesehen sind.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis. Eine asymptomatische Strahlenpneumonitis in der Anamnese ohne Anzeichen eines aktiven Prozesses ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (definiert als Grad II oder höher der New York Heart Association), arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenembolie). , Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; oder signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion), symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Nachweis einer QTc-Verlängerung, definiert als QTcF > 470 ms
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten