Nivolumab und Ipilimumab mit oder ohne lokale Konsolidierungstherapie bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; Wenn eine diagnostische Biopsie verfügbar ist, ist eine Biopsie vor der Behandlung nicht erforderlich. Patienten mit Verdacht auf Lungenkrebs können zugelassen werden, aber die Pathologie muss vor Beginn der Behandlung in der Studie bestätigt werden. Neuroendokrine Karzinome (z. kleinzelliger Lungenkrebs [SCLC], karzinoide Tumore) sind nicht förderfähig. Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung sind geeignet.
• Stadium IV (gemäß American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. Ausgabe) messbare Krankheit per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie gemäß den Richtlinien der International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) und der lokalen Gesetzgebung.
• Bei Patienten mit Lungenadenokarzinom dürfen die Patienten keine EGFR-Sensibilisierung oder ALK-Fusion aufweisen, wenn Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind. Bei Patienten mit anderen Histologien als Adenokarzinom ist kein EGFR- und ALK-Status erforderlich. Adenokarzinompatienten können ihre Zustimmung geben, bevor der EGFR- und ALK-Status bekannt ist, aber der EGFR- und ALK-Status müssen vor Beginn der Therapie bestimmt werden. Der EGFR- und ALK-Status kann entweder mit tumor- oder plasmabasierten, CLIA-zertifizierten (Clinical Laboratory Improvement Amendments) Assays bestimmt werden. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), nicht anderweitig spezifiziert (NOS), ist ein EGFR/ALK-Test nicht erforderlich, da die Häufigkeit von Veränderungen in dieser Histologie äußerst selten ist. Beachten Sie auch, dass Patienten mit ROS1/RET-Veränderungen aufgenommen werden können, da Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Crizotinib nicht als Erstlinientherapie für Patienten mit diesen Veränderungen etabliert sind.
• Eine vorherige Chemotherapielinie und/oder zielgerichtete Wirkstoffe für metastasierende Erkrankungen sind erlaubt. Diese Chemotherapie kann eine Erhaltungstherapie umfassen, solange sie in der Erstlinientherapie verabreicht wurde. Darüber hinaus ist eine vorangegangene antiangiogene Therapie (z. Bevacizumab) ist zulässig, wenn es als Primärtherapie eingesetzt wird.
• Leistungsstatus 0 oder 1 bei Verwendung von Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Zubrod.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/uL (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung erhalten)
• Neutrophile >= 1500/uL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung)
• Thrombozyten >= 100 x 10^3/uL (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung erhalten)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Registrierung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Registrierung erhalten)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können) (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung erhalten)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt. Die Frauen werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 35 Wochen nach der letzten Woche von Nivolumab/Ipilimumab (nivo/ipi) einzuhalten. Hinweis: WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und die sich noch keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten negativen Serum- oder Urintest haben.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 35 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen angemessen behandelt werden und die Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab neurologisch stabil sind (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der Behandlung des zentralen Nervensystems [ZNS]). Darüber hinaus müssen die Probanden mindestens 2 Wochen vor der ersten Nivolumab-Dosis entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von = < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten. Patienten mit asymptomatischen, kleinen (z. =< 1 cm) Hirnmetastasen sind 1) förderfähig, vorausgesetzt, dass der Patient mindestens 2 Wochen vor der ersten Nivolumab-Dosis keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von =< 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnimmt
• Die Probanden können vor der Aufnahme eine Strahlentherapie für symptomatische Metastasen erhalten, vorausgesetzt, dass zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens eine andere nicht bestrahlte Läsion für die LCT zugänglich ist. Wenn möglich, werden eine stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) oder andere hypofraktionierte Techniken dringend empfohlen.

Ausschlusskriterien:

• Systemische Immuntherapie bei metastasiertem NSCLC. Immuntherapeutika umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wirkstoffe, die auf die PD1/PD-L1-Achse abzielen (z. Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab) oder CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab) Signalwege.
• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Folgende Ausnahmen sind erlaubt: Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Ausgeschlossene Patienten mit vorheriger Behandlung einer Pneumonitis, die innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis Kortikosteroide erforderten
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
• Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war. Patienten mit lokal heilbaren Krebserkrankungen, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust mit lokalen Kontrollmaßnahmen (Operation, Bestrahlung), sind förderfähig.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments (d. h. krankheitsmodifizierende Antirheumatika). Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Beachten Sie, dass die Probanden topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden dürfen. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn >10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist erlaubt.
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Lebertoxizität mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bekannt ist, dass sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) sind, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienbehandlung oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.