Fulvestrant bei metastasiertem Brustkrebs

Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs ist heute die häufigste Form von Brustkrebs. Die endokrine Therapie ist die bevorzugte Behandlungsmethode bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem Brustkrebs.

Fulvestrant ist ein Östrogenrezeptorantagonist, der für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei Krankheitsrückfall während oder nach einer adjuvanten Antiöstrogentherapie oder Krankheitsprogression unter Therapie mit einem Antiöstrogen indiziert ist.

Fulvestrant ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Downregulator, der kompetitiv an Östrogenrezeptoren bindet, mit einer Bindungsaffinität, die etwa 100-mal höher ist als die von Tamoxifen. Sobald es an den Rezeptor gebunden ist, werden die Dimerisierung des Östrogenrezeptors und die Kerntranslokation gehemmt, was zu einem beschleunigten Rezeptorabbau führt. Neben dem nukleären Östrogenrezeptor blockiert Fulvestrant sowohl zytoplasmatische als auch membrangebundene Rezeptoren. Es wird daher vermutet, dass Fulvestrant das Östrogenrezeptor/Wachstumsfaktor-Crosstalk hemmt, das für die Östrogenrezeptoraktivierung in Abwesenheit von Östrogen verantwortlich ist.

Bei prämenopausalen Frauen ist die Kombination von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga und Tamoxifen eine Standardbehandlung für prämenopausale Frauen mit endokrin ansprechendem metastasiertem Brustkrebs. Bei Fortschreiten der Erkrankung können ausgewählte Patientinnen Kandidaten für eine weitere endokrine Behandlung in Kombination mit einer anhaltenden Unterdrückung der Ovarialfunktion sein.

Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Fulvestrant bei der Hemmung des In-vitro-Wachstums menschlicher Brustkrebszellen deutlich wirksamer war als Tamoxifen und auch bei Tamoxifen-resistenten Brustkrebs-Xenotransplantaten in In-vivo-Mausmodellen wirksam war.

Fulvestrant hat sich auch bei Patienten als wirksam erwiesen, die zuvor nicht mit endokrinen Therapien behandelt wurden, entweder im neoadjuvanten oder im metastasierten Setting, allein oder in Kombination mit anderen Therapien wie AI oder zielgerichteten Arzneimitteln.

In einer von Bartsch R et al. durchgeführten Studie zeigte sich, dass bei einem einzelnen Patienten ein vollständiges Ansprechen, bei drei ein partielles Ansprechen und bei elf Patienten eine Krankheitsstabilisierung ≥ 6 Monate beobachtet wurde, was zu einer CBR von 58 % führte. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 6 Monate und das Gesamtüberleben 32 Monate bei prämenopausalen Frauen, die mit Fulvestrant wegen metastasiertem Brustkrebs behandelt wurden.

Die Wirksamkeit von Fulvestrant, einem selektiven Östrogenrezeptorabbauer, wurde bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen nachgewiesen, die zuvor unbehandelt oder mit einer Hormontherapie behandelt worden waren. In Phase-III-Studien hat Fulvestrant im Vergleich zu etablierten endokrinen Wirkstoffen eine gleichwertige oder verbesserte klinische Wirksamkeit gezeigt. Derzeit ist Fulvestrant weltweit als endokrine Therapie der ersten Wahl für fortgeschrittenen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zugelassen.

Bei metastasiertem prämenopausalen Brustkrebs sollten Tamoxifen oder Aromatasehemmer, beide mit ovarieller Suppression/Ablation, die bevorzugte Wahl sein, es sei denn, eine schnelle Tumorschrumpfung ist erforderlich. Es liegen keine Daten zu Fulvestrant bei jungen Patienten vor.

Fulvestrant erhielt im Dezember 2016 eine neue Indikation der Food Drug Administration, in Kombination mit Palbociclib, sowohl bei prä-/peri-/postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, der nach einer endokrinen Therapie fortschreitet.

In Bezug auf die optimale Fulvestrant-Dosis zeigte die FIRST-Studie eine überlegene Wirksamkeit von Fulvestrant 500 mg, daher sollte Fulvestrant bei prämenopausalen Frauen in einem Hochdosis-/Ladedosis-Schema angewendet werden.

Die berichtete Haupttoxizität von Fulvestrant waren vasomotorische Symptome (Hitzewallungen) und gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfall und Bauchschmerzen.