Nanopartikel-Albumin-gebundenes Rapamycin und Pazopanib-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen nichtadipozytären Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines nicht-adipozytären STS haben, das entweder metastasiert oder lokal fortgeschritten ist und für das keine kurative Therapie verfügbar ist, eine Operation nicht empfohlen wird und eine Pazopanib-Behandlung indiziert ist.
• Die Probanden müssen eine oder mehrere messbare Zielläsionen nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 haben, die mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden.
• Klinische oder radiologische Progression oder Versagen aufgrund von Toxizität bei mindestens 1 vorangegangenen systemischen Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung. Die Probanden dürfen nicht mehr als 4 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben (nicht mehr als 2 vorherige Therapien dürfen zytotoxische Kombinationstherapien sein). Neoadjuvante/adjuvante/erhaltende Behandlungen sind für dieses Kriterium nicht enthalten.

• Die letzte Dosis der vorherigen Therapie muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie abgeschlossen worden sein. Alle anhaltenden Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen abgeklungen sein oder Grad 1 aufweisen (außer Alopezie).

  * HINWEIS: Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die mit Folgeerscheinungen abgeklungen sind (z. Hypothyreose) und asymptomatisch oder gut eingestellt sind, sind nicht ausschließend.

• Gesamtbilirubin = < Obergrenze des Normalwerts (ULN) mg/dl (Probanden mit bekanntem Gilbert-Syndrom und einem Gesamtbilirubin = < 3 mg/dl dürfen nur mit Genehmigung des Prüfarztes in Phase 2/Expansionsphase aufgenommen werden).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN.
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN (Wenn das Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dL ist, kann die berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel enthalten sein).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (100 x 10^9/L).
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Serumtriglycerid = < 300 mg/dL.
• Serumcholesterin = < 350 mg/dL.
• Ausgangswert der kardialen linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts (durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition [MUGA]-Studie).
• Baseline-Elektrokardiogramm mit korrigiertem QT (QTc) < 480 Millisekunden (Bazett).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau:

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung ab Beginn der Therapie und während der Studienmedikation anzuwenden und einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) beim Screening vorweisen und einer anhaltenden Schwangerschaft zustimmen Tests während des Studienverlaufs und am Ende der Studienbehandlung. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. < 1 % pro Jahr) führt, wie z Abstinenz oder ein vasektomierter Partner.
  • Männliche Patienten müssen während der Teilnahme an der Studie Abstinenz üben oder sich bereit erklären, beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden.
• Lebenserwartung von > 3 Monaten, wie vom Prüfarzt bestimmt.
• Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Weichteilsarkome mit biologischen oder definierten Behandlungen, für die Pazopanib nicht indiziert ist, einschließlich adipozytischem STS, gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) oder Kaposi-Sarkom.
• Zuvor einen mTOR-Hemmer oder Angiogenese-Hemmer erhalten.
• Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Ein Proband mit kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen kann an dieser Studie teilnehmen. Daher muss der Patient eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen >= 28 Tage (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) vor Beginn der Behandlung in dieser Studie abgeschlossen haben und sollte keine chronische Kortikosteroidtherapie für die ZNS-Metastasen erhalten.
• Patienten mit Hämoptyse, Blutung des Zentralnervensystems oder gastrointestinaler Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor der Behandlung sind aufgrund des Pazopanib-assoziierten Blutungsrisikos ausgeschlossen.
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und aktiver gastrointestinaler Blutung.
• Unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung.
• Probanden mit einer derzeit aktiven zweiten bösartigen Erkrankung außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, reseziertem zufälligem Prostatakrebs oder anderen angemessen behandelten Karzinomen in situ sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer derzeit aktiven Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und >= 1 Jahr krankheitsfrei sind).
• Kürzliche Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert, die abgeschlossen wurde = < 14 Tage vor der Einschreibung (mit Ausnahme einer unkomplizierten Harnwegsinfektion oder Infektion der oberen Atemwege).
• Keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, einschließlich Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1C (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie.
• Patienten mit instabiler Koronararterienerkrankung, Myokardinfarkt oder einem arteriellen thromboembolischen Ereignis in den letzten 6 Monaten.
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte.
• Anwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009. Zusätzlich die Verwendung aller bekannten CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Fentanyl, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfenadin) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von ABI-009.
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Systemische Immunsuppression, einschließlich positivem Status des humanen Immunschwächevirus (HIV) mit oder ohne erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Patienten mit Darmperforationen, Fisteln, Blutungen und/oder Hämoptyse in der Vorgeschichte = < 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung.
• Patienten mit Hypercholesterinämie, die eine laufende Behandlung mit Simvastatin erhalten.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen nach dem geplanten Beginn der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen haben, oder Patienten, die eine Wunddehiszenz oder andere offene Wunden (einschließlich diabetischer oder infektiöser Wunden) mit aktiven Wundkomplikationen hatten/hatten.
• Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit (Grad 3 oder höher) in der Vorgeschichte gegen bekannte Arzneimittelhilfsstoffe, einschließlich Anaphylaxie gegen Humanserumalbumin.
• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck (SBP) >= 140 mmHg oder ein durchschnittlicher diastolischer Blutdruck (DBP) >= 90 mmHg trotz bestmöglicher unterstützender Pflegemaßnahmen.