Pinometostat mit Standard-Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie und MLL-Genumlagerung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte akute myeloische Leukämie gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben. Patienten mit behandlungsbedingter akuter Leukämie kommen in Frage, wenn sie die lebenslange Anthrazyklin-Dosierung nicht überschreiten
• Vorhandensein einer zytogenetischen Umlagerung von KMT2A (MLL) durch Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
• Die Patienten müssen eine zuvor unbehandelte (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zur Zählungskontrolle oder all-trans-Retinsäure [ATRA] bei akuter Promyelozytenleukämie [APML], die anfänglich vermutet, aber später ausgeschlossen wurde) AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben. Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff zur Zählkontrolle der hyperproliferativen Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Pinometostat und Chemotherapie erlaubt
• Alter >=14 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings, obwohl einzelne Zentren die Altersberechtigung in Übereinstimmung mit dem örtlichen Institutional Review Board (IRB) und den Krankenhausrichtlinien weiter einschränken können.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder Leukämie erhöht (zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle ULN, außer aufgrund von Leukämie, in diesem Fall < 5 x ULN (at zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung)
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (zum Zeitpunkt des Eignungsscreenings)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) => 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (beide) (zum Zeitpunkt des Eignungsscreenings)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet (zum Zeitpunkt des Eignungsscreenings).
• Bei Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt (zum Zeitpunkt des Eignungsscreenings)
• Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion aufgetreten ist, muss mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast behandelt werden (zum Zeitpunkt des Eignungsscreenings).

• Für pädiatrische Patienten ein auf Alter/Geschlecht basierendes Serumkreatinin wie folgt:

  • 10 bis < 13 Jahre: männlich = 1,2; weiblich = 1,2
  • 13 bis < 16 Jahre: männlich = 1,3; weiblich = 1,4
  • >= 16 Jahre: männlich = 1,7; weiblich = 1,4
• Nach Ansicht des Prüfarztes medizinisch geeignet für eine intensive (7+3) Induktionschemotherapie sein
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA), UND keine Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz, die Klasse II der New York Heart Association (NYHA) überschreiten
• Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren, einschließlich geplanter Besuche, Prüf- und Standardbehandlungspläne für die Arzneimittelverabreichung, Bildgebungsstudien, Labortests (einschließlich aller Biomarker), Verfahren sowie studien- und krankheitsbezogene Einschränkungen
• Die Auswirkungen von Pinometostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere niedermolekulare Hemmstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vorher eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Pinometostat-Verabreichung eine angemessene Barriere-Kontrazeption anzuwenden
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung bzw. bei Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit die Einwilligung eines nahestehenden gesetzlichen Vormunds

Ausschlusskriterien:

• Akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12) und/oder PML-RARA Molecular Rearrangement oder anderen atypischen RARA-Translokationspartnern
• Patienten, die eine vorherige Chemotherapie gegen AML erhalten haben, mit Ausnahme von Hydroxyurea zur Zählungskontrolle, oder ATRA für APML, die ursprünglich vermutet, aber später ausgeschlossen wurde
• Patienten, die zuvor ein Prüfpräparat gegen akute myeloische Leukämie erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten mit einer kumulativen lebenslangen Exposition (vor Studieneintritt) von mehr als 300 mg/m^2 Doxorubicin-Äquivalent Anthracyclin
• Patienten, die eine Brustbestrahlung erhalten haben (außer organerhaltend) und die eine kumulative lebenslange Exposition (vor Eintritt in die Studie) von mehr als 240 mg/m^2 Doxorubicin-Äquivalent Anthracyclin haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie (bis Grad 2 ist zulässig)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pinometostat oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht förderfähig, es sei denn, die störenden Medikamente können vor der Aufnahme sicher abgesetzt werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die Antibiotika erfordert (mit Ausnahme), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind, elektrokardiographische Anzeichen einer Ischämie oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken. Patienten, die ein antimikrobielles Mittel erhalten, können geeignet sein, wenn der Patient 72 Stunden lang fieberfrei und hämodynamisch stabil bleibt
• Patienten mit aktiver Blutungsdiathese
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Pinometostat um einen kleinmolekularen Hemmstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pinometostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Pinometostat behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Personen mit bekannter symptomatischer Leukämie des Zentralnervensystems, einschließlich leptomeningealer leukämischer Beteiligung
• Vorgeschichte einer aktiven anderen Malignität, die das Überleben auf weniger als 1 Jahr begrenzt
• Anhaltende virale oder medikamenteninduzierte Leberschädigung, einschließlich aktives chronisches Hepatitis-C-Virus (HCV), chronisch aktive Hepatitis B, klinisch bekannte alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, primäre biliäre Zirrhose, andere Leberzirrhose , Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie oder portaler Hypertonie
• Jede andere frühere Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit oder die Bewertung des primären Ergebnisses beeinträchtigen könnte