Studie von ADXS-503 mit oder ohne Pembro bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Proband und/oder sein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter müssen in der Lage sein, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und den Nutzen der Studie zu verstehen. Der Proband und/oder sein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen;
2. Das Subjekt ist bei Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt;

3. Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithel- oder nicht-plattenepitheliales NSCLC im Stadium IV (metastasiert).

   • Nur Teil A:

     ▪ Das Subjekt hat bis zu 3 vorherige Therapielinien in der metastasierten Umgebung erhalten und ist dann fortgeschritten oder intolerant gegenüber diesen gewesen, einschließlich zugelassener Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie und Antikörpertherapie, falls geeignet. Patienten, die zuvor mehr als 3 Therapielinien erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Sponsor für Teil A in Frage kommen.

     • Die Probanden kommen unabhängig von der PD-L1-Expression für Teil A in Frage.
     • Die Probanden kommen unabhängig vom EGFR- oder ALK-Mutationsstatus für Teil A infrage. Patienten mit einer EGFR-sensibilisierenden Mutation oder ALK-Translokation müssen jedoch mindestens 1 frühere Linie einer zugelassenen zielgerichteten Therapie erhalten haben und dann eine Progression oder Intoleranz gegenüber diesen gehabt haben, um für Teil A in Frage zu kommen.

   • Nur Teil B:

     • Das Subjekt wird mit einer Pembrolizumab-Monotherapie für metastasierendes NSCLC behandelt
     • Die jüngste Tumorbeurteilung des Probanden stimmt mit PD gemäß RECIST v1.1 überein
     • Der Prüfarzt hat festgestellt, dass PD innerhalb von 4-8 Wochen bestätigt werden sollte und die Pembrolizumab-Behandlung bis zur Bestätigung der PD fortgesetzt wird
     • Das Subjekt ist bereit, sich 4-8 Wochen nach dem vorherigen Scan einem Bestätigungsscan zu unterziehen, der eine Progression unter Pembrolizumab anzeigt
     • Es gibt keine Hinweise auf ein rasches Fortschreiten der Erkrankung oder eine klinische Verschlechterung des Patienten, die eine Fortsetzung der Behandlung mit Pembrolizumab bis zur Bestätigung der Parkinson-Erkrankung ausschließen würden.

   • Nur Teil C:

     • Das Subjekt hat keine vorherige systemische Behandlung in der metastasierten Umgebung erhalten. Patienten, die zuvor mit einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie behandelt wurden, sind geeignet, wenn die adjuvante/neoadjuvante Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.
     • Das Subjekt hat eine formalinfixierte Tumorprobe aus einer Biopsie einer Tumorläsion entweder zum Zeitpunkt oder nach der Diagnose einer metastasierten Erkrankung UND von einer zuvor nicht bestrahlten Stelle zur Beurteilung des PD-L1-Status bereitgestellt. Biopsien, die VOR der Verabreichung einer systemischen Therapie zur Behandlung des Tumors des Probanden (z. B. neoadjuvante/adjuvante Therapie) gewonnen wurden, werden nicht zur Analyse zugelassen. Die Gewebeprobe muss vor der Einschreibung beim Zentrallaborlieferanten eingegangen sein. Feinnadelaspirate, endobronchialer Ultraschall (EBUS) oder Zellblöcke sind nicht akzeptabel. Nadel- oder Exzisionsbiopsien oder reseziertes Gewebe sind erforderlich. Ist die Tumorprobe für das Zentrallabor nicht auf PD-L1-Expression auswertbar, kann eine zusätzliche Tumorprobe eingereicht werden.
     • Der Tumor des Probanden weist eine PD-L1-Expression von ≥50 % auf, wie durch Immunhistochemie (IHC) in einem Zentrallabor bestimmt.
     • Der Tumor des Probanden weist keine EGFR-sensibilisierende (aktivierende) Mutation oder ALK-Translokation auf. EGFR-sensibilisierende Mutationen sind Mutationen, die für eine Behandlung mit TKI (z. B. Erlotinib, Gefitinib, Afatanib, Osimertinib) zugänglich sind. ALK-Translokationen sind an eine Behandlung mit TKIs wie Crizotinib, Alectinib und Ceritinib anpassbar. Prüfer müssen die Quelldokumentation der EGFR-Mutation und des ALK-Translokationsstatus bei allen Probanden mit nicht-plattenepithelialer Histologie UND für Probanden vorlegen, bei denen Tests klinisch indiziert sind. Wenn entweder eine EGFR-sensibilisierende Mutation oder eine ALK-Translokation nachgewiesen wird, sind keine zusätzlichen Informationen zum Mutationsstatus des anderen Moleküls erforderlich. Wenn der klinische Standort die Quelldokumentation nicht bereitstellen kann, sollten EGFR- und ALK-Tests gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard durchgeführt werden.
4. Das Subjekt hat eine messbare Krankheit für die Bewertung des Ansprechens gemäß RECIST v1.1 durch den Ermittler;
5. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (siehe Anhang 11);
6. Das Subjekt hat eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten;
7. Das Subjekt hat sich nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03) aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer früheren Anti-Krebs-Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Operation auf Grad ≤1 erholt, bevor es dazu kam Studie, außer Alopezie;
8. Das Subjekt hat keine größeren bestehenden Komorbiditäten oder Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers eine Therapie ausschließen würden;
9. Das Subjekt hat eine ausreichende Organfunktion

10. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 5), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 5 OR definiert
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 5 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen;
11. Ein weiblicher Proband im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der gesamten Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben, wie in der SoA definiert. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Ein männlicher Proband ist teilnahmeberechtigt, wenn er sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 5 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine andauernde andere primäre Malignität. Ausnahmen sind behandeltes Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
2. Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eine Störung, die systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, die keine systemische Behandlung benötigen, wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten mit Hypothyreose, die stabil auf Hormonersatztherapie (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder Sjögren-Syndrom reagieren, werden nicht von der Studie ausgeschlossen;
3. Der Proband hat eine Diagnose eines primären Immundefekts, ist abhängig von oder hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten. Inhalative oder topische Kortikosteroide und adrenale Kortikosteroid-Ersatzdosen >10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt;
4. Das Subjekt hat eine Neuropathie (sensorisch oder motorisch) ≥Grad 3 gemäß CTCAE v4.03;
5. Das Subjekt hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation;
6. Das Subjekt hat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ODER hatte eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erforderte;
7. Das Subjekt hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind laut Bildgebung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung stabil (keine neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen) und klinisch stabil ohne Symptome aufgrund von ZNS-Metastasen und verwenden seit mindestens 14 Jahren keine Kortikosteroide Tage vor Beginn der Studienbehandlung;
8. Das Subjekt hat eine gleichzeitige instabile oder unkontrollierte Erkrankung (z. B. aktive unkontrollierte systemische Infektion, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Diabetes) oder eine andere chronische Krankheit, die nach Meinung des Ermittlers das Subjekt oder die Studie gefährden könnte;
9. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper);
10. Das Subjekt hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C-Infektion (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) oder Tuberkulose;
11. Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder ist abhängig von oder erhält derzeit Antibiotika, die vor der Dosierung nicht abgesetzt werden können. (Hinweis: Patienten, die ein Antibiotikum vor der Verabreichung absetzen, müssen mindestens 5 Halbwertszeiten nach der letzten Antibiotikumdosis warten, bevor sie eine Studienbehandlung erhalten);
12. Der Proband hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden;
13. Das Subjekt hat ein implantiertes medizinisches Gerät, das ein hohes Risiko für eine bakterielle Besiedelung darstellt und/oder das nicht einfach entfernt werden kann (z. B. Gelenkprothesen, künstliche Herzklappen, Herzschrittmacher, orthopädische Schrauben, Metallplatten, Knochentransplantate oder andere exogene Implantate). HINWEIS: Gebräuchlichere Geräte und Prothesen, darunter arterielle und venöse Stents, Zahn- und Brustimplantate und venöse Zugangsgeräte (z. B. Port-a-Cath oder Mediport), sind zulässig. Der Sponsor muss kontaktiert werden, bevor ein Proband einwilligt, der ein anderes Gerät oder Implantat hat;
14. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder plant, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, ab dem Screening-Besuch bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung;
15. Das Subjekt hat eine Kontraindikation (z. B. Empfindlichkeit/Allergie) gegen Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Ampicillin;
16. Das Subjekt hat eine Kontraindikation für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs);
17. Das Subjekt hat eine bekannte Allergie gegen einen Bestandteil der Studienformulierung(en);
18. Subjekt hat Listeriose in der Vorgeschichte;
19. Der Proband hat andere schwere oder unkontrollierte körperliche oder geistige Zustände/Erkrankungen, die nach Einschätzung des Ermittlers den Probanden einem höheren Risiko aus ihrer Teilnahme an der Studie aussetzen könnten, die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Compliance wahrscheinlich verhindern würden mit den Anforderungen des Studiums;
20. Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie bei krankheitsbedingten Schmerzen) erhalten;
21. Der Proband hat monoklonale Antikörper oder eine andere biologische Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Eine Ausnahme von diesem Ausschlusskriterium bildet die Pembrolizumab-Monotherapie für Studienteilnehmer, die in Teil B eingeschrieben sind;
22. Das Subjekt hat eine vorherige Behandlung mit einer Lm-basierten Immuntherapie erhalten;
23. Das Subjekt erhält oder plant eine zukünftige Behandlung mit PI3K- oder TNFα-Inhibitoren;
24. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten;
25. Das Subjekt hat sich aufgrund von zuvor verabreichten Wirkstoffen nicht auf den Ausgangswert von UE erholt, mit Ausnahme von Alopezie;

26. Der Proband hatte innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation. NOTIZ:

    Alle chirurgischen Komplikationen müssen sich bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 vor Beginn der Studientherapie erholt haben. Der Sponsor muss konsultiert werden, bevor Probanden in die Studie aufgenommen werden, die kürzlich eine größere Operation hatten oder ein neues künstliches Implantat und/oder Geräte haben;

27. Der Proband nimmt derzeit an einer Studie mit einem oder mehreren Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung teil oder hat daran teilgenommen;

28. Das Subjekt ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (Ehepartner oder Kinder), das als Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, es wird eine prospektive IRB-Genehmigung (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt, die eine Ausnahme von diesem Kriterium für ein bestimmtes Subjekt erlaubt ;

    Ausschlusskriterien nur für Teil C

29. In Teil C hat das Subjekt eine systemische Therapie zur Behandlung seines metastasierten NSCLC erhalten.

    Der Abschluss der Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung als Teil einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie ist erlaubt, solange die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde;

30. In Teil C hat das Subjekt eine EGFR-sensibilisierende Mutation und/oder eine ALK-Translokation;
31. In Teil C ist die Baseline-Tumorprobe vom Zentrallabor nicht auf PD-L1-Expression auswertbar. Wenn eine zusätzliche Tumorprobe eingereicht wird UND hinsichtlich der PD-L1-Expression auswertbar ist, ist der Proband zur Teilnahme berechtigt, wenn die PD-L1-Expression vom Zentrallabor mit ≥50 % bewertet wird;
32. In Teil C hat der Proband innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige systemische Chemotherapie, biologische Therapie ODER eine größere Operation erhalten; erhielt innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Thorax-Strahlentherapie von > 30 Gy;
33. In Teil C hat das Subjekt zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten, das spezifisch angreift T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege.