Wirkung des Komplexbildners Colesevelam bei Gallensäuredurchfall (SINBAD)

PROBLEM Gallensäuredurchfall (BAD) betrifft 1 % der Allgemeinbevölkerung, und viele Menschen leben mit der Krankheit und der dadurch verursachten Beeinträchtigung der Lebensqualität, ohne es zu wissen. Der aktuelle szintigraphische Seleno-Homo-Taurocholsäure-Retentionstest (SeHCAT) ist zeitaufwändig, teuer und verursacht einen diagnostischen Engpass. Der SeHCAT-Test ist in vielen Ländern, einschließlich den USA, nicht verfügbar. Der Biomarker 7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) könnte eine kostengünstige und verfügbare diagnostische Option darstellen, um das Problem der vielen nicht diagnostizierten Patienten zu überwinden. Der zentrale Schritt dafür ist die Validierung des C4-Tests mit dem Placebo-kontrollierten Behandlungseffekt.

ZWECK

1. Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Colesevelam zur Behandlung von Gallensäuredurchfall

   und

2. 2. Korrelation sowohl des aktuellen szintigraphischen 75-Selen-konjugierten Tauro-Homocholsäure-Retentionstests (SeHCAT) als auch des biochemischen Markers von BAD 7alpha-Hydroxy-4-Cholesten-3-on (C4) mit dem Ansprechen auf die Colesevelam-Behandlung und Validierung des in der „VABAD“-Studie ermittelte Cut-Off-Werte

HINTERGRUND Chronischer Durchfall betrifft 4–5 % der erwachsenen westlichen Bevölkerung und führt häufig zu einer Überweisung an einen Spezialisten und zu Endoskopien. Die Verfügbarkeit des diagnostischen SeHCAT-Tests für BAD ist begrenzt, und BAD wird oft mit dem Reizdarmsyndrom (IBS) verwechselt. 32 % der Patienten mit zwei der drei IBS-Subtypen haben BAD, und die Prävalenz von BAD in der Allgemeinbevölkerung beträgt somit ungefähr 1 %.

DIAGNOSE von Gallensäuredurchfall Der aktuelle diagnostische Test für BAD ist der szintigraphische Retentionstest SeHCAT unter Verwendung von mit 75Selen markierter Homo-Tauro-Cholsäure. Die γ-Emission wird am Tag 1 und erneut am Tag 8 gemessen. Siebentägige SeHCAT-Retentionsraten von

BIOMARKER für Gallensäuredurchfall Die jüngsten Erkenntnisse über die Gallensäurehomöostase und -regulierung haben zwei Biomarker von BAD identifiziert, die SeHCAT ersetzen könnten. 7α-Hydroxy-4-Cholesten-3-on (C4) ist ein Gallensäurevorläufer, der mit der Gallensäuresyntheserate korreliert. C4 ist bei BAD erhöht und hat eine Sensitivität von 87 % und eine Spezifität von 86 % für die Diagnose von BAD, definiert durch SeHCAT

Ein weiterer Biomarker, Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19), wird als Reaktion auf die Absorption von Gallensäure aus dem terminalen Ileum in den Pfortaderkreislauf freigesetzt. In der Leber hemmt FGF19 die Gallensäuresynthese, was zu einer negativen Rückkopplungsschleife führt. Die Nüchternwerte von FGF19 korrelieren umgekehrt mit C4 und mit SeHCAT, aber die Sensitivität von 67 % und die Spezifität von 77 % zum Nachweis selbst schwerer BAD ist klinisch unzureichend.

Leistung der Biomarker in einer modernen dänischen Population Die Forscher untersuchten C4 und FGF19 in zwei Pilotstudien in ausgewählten Populationen und etablierten ferner eine dänische nationale Zusammenarbeit mit vier Universitätskliniken und rekrutierten prospektiv 71 Probanden. Der positive Testgrenzwert C4 ≥ 46 ng/ml hatte eine Sensitivität von 52 % und eine Spezifität von 91 % für den Nachweis von BAD, definiert durch SeHCAT ≤ 10 %.

Die Analyse dieser Ergebnisse und der Literatur legen nahe, dass die Berücksichtigung von Leberzirrhose, Hyperbilirubinämie und der Verwendung von Alkohol und Statinen die diagnostische Aussagekraft von C4 erhöhen kann.

BEHANDLUNG VON GALESÄUREDURCHFALL Sequestranten binden Gallensäuren im Darmlumen und lindern so die Durchfallsymptome. Die Therapie der ersten Wahl ist Cholestyramin, aber diese Pulverformulierung ist geschmacklos und wird von Patienten nur wenig akzeptiert. Colesevelam-Tabletten werden viel besser vertragen, und daher sind placebokontrollierte Studien mit Colesevelam bei BAD gerechtfertigt.

Eine systematische Überprüfung ergab, dass Cholestyramin bei 70 % der BAD-Patienten wirksam ist. Eine placebokontrollierte Studie mit Colesevelam bei Patienten mit Verdacht auf Typ-1-BAD. Die Intention-to-treat-Remissionsraten bei Durchfall betrugen 67 % für Colesevelam und 27 % für Placebo (p = 0,057). aber extreme Auswahlkriterien verlangsamten die Rekrutierung und die Studie endete vorzeitig. Bemerkenswerterweise brach nur einer von 19 aufgrund von Nebenwirkungen von Colesevelam ab. Zusammenfassend haben Colesevelam und Cholestyramin ähnliche Ansprechraten von 70 %. Für eine klinische Studie ist Colesevelam aufgrund der effektiven Verblindung und einer viel geringeren Dropout-Rate überlegen.

METHODEN Wirkungsparameter bei chronischem Durchfall Tagebuchberichtete Symptome Die Bristol-Stuhlformskala (BSFS) klassifiziert Stuhl von 1 (harte Klumpen) bis 7 (völlig wässrig). Klinische Studien verwenden oft ein siebentägiges Tagebuch. Patienten mit organischer Ursache des Durchfalls haben häufiger ≥ 3 Stuhlgänge pro Tag oder eine durchgehend wässrige Stuhlkonsistenz (BSF ≥ 6) als Patienten mit funktioneller Ursache des Durchfalls.

Kriterien für Aktivität und Remission von Durchfall (Kriterien von Hjortswang) Hjortswang korrelierte chronische Durchfallsymptome mit Auswirkungen auf die Lebensqualität von Patienten mit mikroskopischer Kolitis und validierte die Definition der klinischen Aktivität als ≥ 3 Stuhlgänge pro Tag oder ≥ 1 wässriger Stuhlgang (BSF 6- 7) und Remission als

MEDIZIN Colesevelam Die Krankenhausapotheke der Hauptstadtregion überkapselt Colesevelam-Tabletten mit Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix Placebo-Tabletten, überverkapselt wie die Colesevelam-Tabletten. Es werden keine Nebenwirkungen erwartet.

Dosis: Eine, zwei oder drei Kapseln mit 625 mg zweimal täglich. Die Dosis wird von einer zentralen verblindeten Studienschwester ohne Kontakt zu den Prüfärzten titriert.

LEISTUNGSBERECHNUNG Angenommen

• Remissionsrate von 67 % für Colesevelam und 27 % für Placebo.
• zweiseitig α = 0,05 und β = 0,20 (dh. 80 % Leistung).
• 1:1 Zuordnung. Dies ergibt 23 Probanden mit BAD in jedem Arm (G.Power 3.1: z-Test von zwei unabhängigen Proportionen). 27 % der Probanden in unserer prospektiven Pilotstudie, die für die SINBAD-Studie geeignet wären, hatten SeHCAT

BIOCHEMIE C4 und Gallensäurespezies werden mit Flüssigkeitschromatographie - Tandem-Massenspektrometrie analysiert. FGF19 wird mit ELISA (R&D Systems, MN, USA) analysiert.

Die Krankenhauslabore der teilnehmenden Zentren führen die routinemäßigen biochemischen Analysen durch.

STUDIENPLAN Vorauswahl

1. Wir senden eine schriftliche Einladung an geeignete Patienten, die bereits für SeHCAT überwiesen wurden
2. Beim ersten SeHCAT-Besuch werden weitere Informationen bereitgestellt und eine freiwillige informierte Einwilligung eingeholt.

Studienbesuch 1 – Tag 1: Beginn der Grundlinienregistrierung Der Prüfarzt erstellt ein elektronisches Fallaufzeichnungsformular (EasyTrial) mit medizinischer und chirurgischer Vorgeschichte, Medikation und körperlichem Zustand. Basisblutanalysen beinhalten ALT, ALP, Bilirubin, Amylase; und auf Indikation HCG.

Der Prüfer benachrichtigt den überweisenden Arzt.

Die Teilnehmer beginnen mit Study Diary 1 (Screening+Baseline).

Studienbesuch 2 – Tag 8: Screening-Ergebnisse – Randomisierung Dies findet gleichzeitig mit dem zweiten SeHCAT-Besuch statt. Alle Probanden treffen sich im Fasten zur Blutentnahme. Alle Probanden beantworten die Baseline-Fragebögen (SHS, GSRS, SF36v2).

Das Screening-Tagebuch wird bewertet:

Patienten ohne Durchfall: Kann nicht mit der Randomisierung fortfahren.

1. SeHCAT-Ergebnisse werden registriert, sobald sie verfügbar sind
2. Das Ergebnis der diagnostischen Abklärung wird bei einer halbjährlichen telefonischen Nachsorge registriert.

Probanden mit Durchfall: Fahren Sie mit der Randomisierung fort. Das Thema

• erhält ein individuell nummeriertes Behandlungspaket
• startet Studientagebuch 2
• wird von der zentralen Studienschwester zur Planung der Dosistitration angerufen

Telefonische Beratung - Tag 9 (Behandlungstag 2):

Die Studienschwester nimmt eine Anamnese der unerwünschten Ereignisse auf und titriert die Dosis

Telefonische Beratung - Tag 13 (± 1 Tag): Ende der Einfahrphase Wie am Tag 9.

Telefonische Ad-hoc-Konsultationen Jede Dosisänderung erfordert eine telefonische Nachsorgekonsultation nach 2-3 Tagen.

Studienbesuch 3 – Tag 21 (+ 1–3 Tage) Intervention – Ende Die Intervention endete am 20. Tag.

Der Ermittler:

• Sammelt Studientagebuch 2
• Nimmt eine Geschichte von AEs
• Sammelt überschüssige Medikamente, um die Compliance zu beurteilen
• Verteilt Fragebögen
• Ordnet eine Blutanalyse zur Nachsorge an
• Vereinbart eine telefonische Beratung am Studienende

Telefonische Beratung – Studientag 26 (± 2 Tag): Klinische Studie Ende AE-Registrierung wird drei Tage nach Behandlungsende fortgesetzt.

Der Ermittler:

• Bewerten Sie biochemische UEs

  o Informiert über Ergebnisse

• Nimmt eine Geschichte von AEs
• Ergreift bei Bedarf Maßnahmen

Sechs-Monats-Follow-up Die Fragebögen werden neu verteilt. Die Krankenakte des Patienten wird überprüft und ein Telefoninterview wird durchgeführt, um eine schlüssige Diagnose des Durchfalls des Patienten und (falls vorhanden) der Medikamente gegen Durchfall festzuhalten