Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von PB2452 bei gesunden jüngeren, älteren und älteren Probanden

Einschlusskriterien:

1. Der Proband gibt eine schriftliche Einverständniserklärung ab und verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Die Testperson ist männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 80 Jahren (einschließlich 50 bis 80 Jahre für die Kohorten 1–2, 18 bis 50 Jahre für die Kohorten 3–5).
3. Der Proband hat zum Zeitpunkt des Screenings einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m2 und ein Gewicht von ≥50 kg, aber ≤120 kg (einschließlich).

4. Der Prüfer geht davon aus, dass sich der Proband in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befindet, wie anhand der Krankengeschichte, der Ergebnisse klinischer Labortests, der Vitalzeichenmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Ergebnisse der körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt wird. Ältere und ältere Probanden mit chronischen, stabilen und gut kontrollierten Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Einige Beispiele für stabile und gut kontrollierte Erkrankungen sind unter anderem:

   • Hypertonie (HTN), kontrolliert mit ≤2 blutdrucksenkenden Medikamenten
   • Diabetes kann durch Diät/Bewegung kontrolliert oder mit bis zu zwei oralen Diabetes-Medikamenten behandelt werden
   • Patienten mit Diabetes müssen beim Screening einen glykierten Hämoglobin-HbA1c-Wert von ≤ 8 mg/dl aufweisen.
   • Leichte Erhöhung der Leberenzyme (AST oder ALT <1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin <1,2 x ULN)
   • Kontrollierte Hyperlipidämie (definiert mit einem Screening-Lipoprotein niedriger Dichte LDL <160 mg/dl)

5. Spezifische Einschlusslaborwerte beim Screening und Check-in erfordern:

   • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), Thrombozytenzahl, Hämoglobinspiegel (Hgb) im normalen Bereich, wie vom klinischen Labor definiert
   • Der Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) liegt im normalen Bereich, wie vom klinischen Labor beim Screening definiert
   • Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) liegen im normalen Bereich, wie vom klinischen Labor definiert
6. Personen, die Medikamente gegen gut kontrollierte Erkrankungen einnehmen, müssen vor dem Screening-Besuch mindestens 30 Tage lang eine stabile Dosis (d. h. keine Dosisänderungen) eingenommen haben.
7. Ältere und ältere Probanden, die an der Studie teilnehmen und nicht bereits täglich ASS einnehmen, müssen bereit sein, am Tag -7 mit einer täglichen ASS-Dosis von 81 mg zu beginnen und die tägliche Dosierung fortzusetzen, bis die letzte Dosis am Morgen des ersten Tages verabreicht wird. Probanden, die an der Studie teilnehmen Studienteilnehmer, die bereits täglich ASS einnehmen, erhalten zwischen Tag -7 und Tag 1 täglich 81 mg ASS und müssen die weitere ASS-Gabe bis zur Entlassung aus der klinischen Einrichtung aussetzen.

8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht schwanger sein, stillen oder eine Schwangerschaft planen und beim Screening und Check-in einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen ab 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Ende der Studie zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

   • Zu wirksamen Verhütungsmethoden gehören orale, implantierbare, pflaster- oder injizierbare Verhütungshormonbehandlungen, ein hormonhaltiges Intrauterinpessar, das ≥2 Monate vor dem Screening eingesetzt wurde, ein Schwamm, ein Diaphragma oder eine Portiokappe mit Spermizidgel oder -creme für weibliche Probanden oder Kondom oder Vasektomie für männliche Probanden.
   • Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie eines dieser Kriterien erfüllt haben: Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation (d. h. Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie [nicht Tubenligatur]) oder postmenopausal sind (definiert als Amenorrhoe für 12 aufeinanderfolgende Monate nach Beendigung der Operation). alle exogenen Hormonbehandlungen und dokumentierter Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >40 IU/ml) oder Amenorrhoe für 24 aufeinanderfolgende Monate.
   • Männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments geeignete und wirksame Verhütungsmaßnahmen (z. B. Kondom plus Diaphragma mit Spermizid, Kondom plus Spermizid) anzuwenden und keine Spermien zu spenden für ≥90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

1. Bedenken Sie, dass der Proband möglicherweise nicht in der Lage ist, die Studienabläufe einzuhalten und/oder die Nachverfolgung durchzuführen, oder dass der Proband nach Ansicht des Prüfarztes nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet ist
2. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen medizinischen Störung, von der erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung des Probanden verringert
3. Anamnese oder Vorhandensein von Magen-Darm- (GI), Leber- (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms) oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen
4. Erhebliche Niereninsuffizienz, angezeigt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 gemäß der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease).
5. Jede akute CS-Erkrankung, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung des Studienmedikaments oder einem geplanten chirurgischen Eingriff, der während der Studie durchgeführt wird (vom Screening bis zum Nachuntersuchungsbesuch am 28. Tag [±2 Tage])

6. Alle abnormalen CS-Befunde bei der körperlichen Untersuchung, Vitalfunktionen, Laboruntersuchungen und EKG-Parametern, die während des Screenings oder Check-ins festgestellt wurden. Hinweis: Ungewöhnliche Ergebnisse können unmittelbar nach der ersten Messung außerhalb des Bereichs zur Bestätigung wiederholt werden. Abnormale Vitalzeichen können bei Bedarf zweimal wiederholt werden, unmittelbar nach dem ersten abnormalen Ergebnis und/oder nachdem der Proband mindestens 10 Minuten lang geruht hat.

   Spezifische Ausschlusskriterien für Vitalfunktionen, die nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage auftreten, sind folgende:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) <100 oder >160 mm Hg
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) <40 oder >95 mm Hg
   • Ruheherzfrequenz (HF) <50 oder >100 Schläge pro Minute (Schläge pro Minute)

   Spezifische Ausschlusskriterien für EKG-Parameter beim Screening oder Check-in umfassen Folgendes:

   • Verlängertes Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden (ms)
   • Verkürztes QTcF <340 ms oder Pause >3 Sekunden
   • Familienanamnese mit langem QT-Syndrom

7. Jede spezifische Kontraindikation für Brilinta®, wie in der Brilinta®-Verschreibungsinformation beschrieben, und:

   • Vorgeschichte intrakranieller Blutungen, aktiver Blutungen oder Überempfindlichkeit oder allergischer Reaktionen auf Ticagrelor oder einen Bestandteil des Produkts
   • Jegliche Vorgeschichte von schwerem Kopftrauma, intrakranieller Neoplasie, arteriovenöser Fehlbildung, Aneurysma oder proliferativer Retinopathie
   • Jegliche Vorgeschichte intraokularer, retroperitonealer oder spinaler Blutungen
   • Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening ein orales oder parenterales Antikoagulans, einschließlich Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, eingenommen
   • Die Stuhlprobe wurde innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Screening-Zeitraums positiv auf okkultes Blut getestet
8. Sie erhalten eine chronische Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDS; [einschließlich ASS > 100 mg täglich]), Antikoagulanzien oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern, die 14 Tage vor der Randomisierung nicht abgesetzt werden können (einschließlich Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder Cilostazol).
9. Positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) Typ 1 oder 2 beim Screening
10. Begleitende orale oder intravenöse Therapie mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A)-Inhibitoren, CYP3A-Substraten mit engen therapeutischen Indizes oder starken CYP3A-Induktoren, die nicht innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten, jedoch nicht weniger als 10 Tagen, vor der Randomisierung gestoppt werden können
11. Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Produkten, die Sevilla-Orangen enthalten (z. B. Marmelade), oder Xanthin-haltigen Produkten innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments
12. Verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente (OTC) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, sofern das Protokoll dies nicht ausdrücklich zulässt. (Zulässige Medikamente umfassen Multivitamine, Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag] und/oder Behandlungen für chronisch stabile Erkrankungen, vorausgesetzt, das Medikament und die Dosis waren vor der Verabreichung des Studienmedikaments ≥ 30 Tage stabil.)
13. Hat innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments in dieser Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem vorherigen Studienmedikament, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ein anderes Prüfpräparat (definiert als ein kleines Molekül oder eine biologische Verbindung, das nicht für die Vermarktung zugelassen wurde) erhalten
14. Positives Testergebnis auf Alkohol- oder Drogenmissbrauch beim Screening oder Check-in
15. Teilnahme an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten innerhalb von 24 Stunden vor der Infusion des Studienmedikaments oder während der Aufenthalt am klinischen Standort
16. Schwere oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel oder biologische Therapeutika in der Vorgeschichte
17. Beteiligung an PhaseBio- oder Studienstandortmitarbeitern oder deren nahen Verwandten (z. B. Ehepartner, Eltern, Geschwister oder Kinder, ob leiblich oder legal adoptiert)
18. Hatte zuvor PB2452 erhalten oder wurde in einer früheren Kohorte für diese Studie randomisiert, um das Studienmedikament zu erhalten