Präventive HLA-Genotypisierung für die sichere Anwendung der Infliximab-Kombinationstherapie bei entzündlichen Darmerkrankungen (INHERIT)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) betreffen über 250.000 Menschen in Kanada. Es besteht aus Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD). Die fehlregulierte Entzündungsreaktion, die auf den Gastrointestinaltrakt (GI) abzielt, ist das Markenzeichen von IBD und kann bei betroffenen Personen zu erheblicher physischer und psychischer Morbidität führen. Kennzeichen der Krankheit sind Hämatochezie, Durchfall und Bauchschmerzen. Personen mit CED verpflichten sich zu einer langfristigen immunsuppressiven Therapie, um die Krankheit in Remission zu bringen; solche Behandlungen sind jedoch mit erheblichen Kosten sowie einem Risiko für erhebliche arzneimittelbezogene Toxizitäten verbunden. Personen, die auf herkömmliche Therapien resistent sind oder nicht mehr ansprechen, können einen Krankenhausaufenthalt und eine Darmresektion oder Kolektomie benötigen. Auch dies ist mit erheblichen Kosten für das Gesundheitssystem und die Patienten verbunden.

In den letzten zehn Jahren hat sich die Zahl der Therapien, insbesondere monoklonale Antikörper (Biologika), die für die Behandlung von IBD zur Verfügung stehen, erweitert, die auf verschiedene Proteine ​​abzielen und diese hemmen, die an der Aufrechterhaltung der unangemessenen Entzündungsreaktion beteiligt sind. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass der Einsatz von Biologika in einem frühen Stadium des Krankheitsverlaufs unter Umgehung anderer weniger wirksamer und älterer Behandlungen unterstützt wird. In Kanada sind derzeit fünf Biologika für die Behandlung von CED zugelassen: Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Vedolizumab und Ustekinumab. Infliximab, das erste für die Behandlung von CED in Kanada zugelassene und am weitesten verbreitete Biologikum, ist ein chimärer human-muriner monoklonaler Antikörper, der gegen das entzündungsfördernde Zytokin Tumornekrosefaktor-α (TNF) gerichtet ist. Die Wirksamkeit von Infliximab bei MC und CU wurde in wegweisenden Studien nachgewiesen; ACCENT bzw. ACT. Es wird in Behandlungsalgorithmen als Behandlungsstandard für mittelschwere bis schwere IBD angesehen.

Leider verlieren bis zu 40 % der Patienten, die anfänglich auf einen TNF-Antagonisten wie Infliximab ansprechen, das Ansprechen nach einem Jahr. Darüber hinaus kommt es bei bis zu 23 % der Personen mit IBD, die Infliximab ausgesetzt sind, zu einer sofortigen Infusionsreaktion mit Hautrötung, Urtikaria, Präsynkope und Dyspnoe, die einen Behandlungsabbruch erforderlich macht. Die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) ist ein wesentlicher Faktor sowohl für den Ansprechverlust als auch für Infusionsreaktionen.

ADAs sind eine Folge der "Immunogenität" von TNF-Antagonisten. Immunogenität bezieht sich auf die Immunantwort des exponierten Individuums gegen großmolekulare therapeutische Proteine ​​wie Infliximab. Die zugrunde liegenden Mechanismen der Immunogenität bei IBD-Patienten, denen TNF-Antagonisten ausgesetzt waren, sind kaum definiert. Klinisch sind ADAs für die IBD-Behandlung sehr relevant, da einige ADAs die Arzneimittelfunktion hemmen oder bei exponierten Patienten eine Überempfindlichkeit hervorrufen können. Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von ADAs mit einem Verlust des Ansprechens auf Infliximab sowie mit einem hohen Risiko einer Infusionsreaktion korreliert.

Die therapeutische Arzneimittelüberwachung, die Möglichkeit, ADAs zusätzlich zu den Arzneimittelkonzentrationen im Serum zu messen, hat die IBD-Behandlungsalgorithmen revolutioniert, indem sie objektive Beweise für die klinische Entscheidungsfindung liefert. Leider sind die aktuellen Tools nur in der Lage, ADAs zu identifizieren, sobald sie sich entwickelt haben, und daher sind Behandlungsanpassungen reaktiv und nicht präventiv. Patienten werden oft erst auf ADA untersucht, wenn ein Ansprechverlust oder eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten sind. Eine Möglichkeit, wie Ärzte versuchen, das Risiko einer ADA-Bildung zu verringern, besteht darin, empirisch ein zweites immunsupprimierendes Mittel wie Methotrexat oder Azathioprin (Immunmodulatoren) mit Infliximab zu kombinieren. Die Zugabe eines Immunmodulators zu einer Infliximab-basierten Therapie (Kombinationstherapie) ist mit einer reduzierten ADA-Bildung verbunden. Der Nachteil ist, dass die Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, Malignität und andere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Immunmodulator (Pankreatitis, Myelotoxizität, Hepatotoxizität) verbunden sein kann. Es gibt auch Bedenken hinsichtlich der Anwendung einer dualen Immunsuppression bei bestimmten Patientenpopulationen, einschließlich gebrechlicher älterer Menschen oder Patienten mit hohem Infektions- oder Malignitätsrisiko.

Derzeit gibt es keine klinischen Instrumente, die vorhersagen, wer ADAs entwickeln, auf Infliximab nicht mehr ansprechen oder eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Infliximab zeigen wird. Darüber hinaus gibt es nur wenige Möglichkeiten, das Risiko unerwünschter Ereignisse bei CED-Patienten, die mit einer Kombinationstherapie behandelt werden, vorherzusagen. Kürzlich zeigte eine Gruppe in einem Peer-Review-Datensatz, dass Variationen in der Genregion des humanen Leukozytenantigens (HLA) der Klasse 2 (HLADQA1*05A>G, rs2097432) mit einem erhöhten Risiko für die Bildung von ADA gegen Infliximab und mit einem geringeren verbunden sind Umfang, sein Schwester-TNF-Antagonist, Adalimumab18. In einer separaten, retrospektiven Studie haben wir bestätigt, dass die Variation von HLADQA1*05A>G (rs2097432) unabhängig mit einer signifikant höheren Inzidenz und einem schnelleren Fortschreiten der Bildung von Infliximab-ADA assoziiert ist. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass Variantenträger ein höheres Risiko für einen Verlust des Ansprechens von Infliximab, einen Behandlungsabbruch sowie eine schnellere Progression zu diesen Ergebnissen hatten (Wilson et.al. 2019 unveröffentlicht/Gastro, eingereicht). Interessanterweise verringerte die zusätzliche Co-Immunsuppression (Methotrexat oder Azathioprin) zur Infliximab-Therapie das Risiko der Antikörperbildung bei Trägervarianten im Vergleich zu dem einer Person mit einem Wildtyp-Genotyp.

Die Möglichkeit zu haben, Personen mit hohem Risiko für die Bildung von ADA zu identifizieren und eine gezielte Kombinationstherapie auf diese Personen anzuwenden und eine Kombinationstherapie bei anderen zu vermeiden, wäre in der klinischen Praxis von außerordentlichem Wert. Daher schlagen wir vor, den Nutzen eines präventiven Screenings von Patienten mit CED, die für eine Infliximab-Therapie auf HLADQA1*05A>G in Betracht gezogen werden, und die Anwendung einer Co-Immunsuppression mit einem Immunmodulator (Methotrexat oder Azathioprin) mit den Trägervarianten (AG oder GG) zu bewerten denen, die den aktuellen Pflegestandard erhalten haben. Wir werden die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Bildung von ADA in Infliximab zusätzlich zu hochrelevanten klinischen Ergebnissen wie Verlust des Ansprechens von Infliximab, Behandlungsabbruch und unerwünschte Arzneimittelwirkungen bewerten.