Sicherheit und Verträglichkeit der SYNB1891-Injektion allein oder in Kombination mit Atezolizumab bei erwachsenen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit und Bereitschaft, freiwillig das Einwilligungsverfahren abzuschließen (Patient oder Patientenvertreter).
2. Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren (am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung) mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem/metastasiertem solidem Tumor oder Lymphom im Stadium III oder IV, das nicht chirurgisch resezierbar ist und für das keine therapeutischen Optionen zur Verlängerung des Überlebens oder zur Verfügung stehen bei denen der Patient kein Kandidat für eine Standardtherapie ist.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. ≥ 1 injizierbare, messbare (≥ 10 mm Durchmesser oder ≥ 15 mm für Knotenläsionen), geeignete Läsion gemäß Definition von RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009), iRECIST (Seymour et al. 2017) und/oder LYRIC (Cheson et al 2016) und wie vom Ermittler beurteilt. Geeignete Läsionen müssen nicht viszeral sein und dürfen sich weder in der Brust-, Bauch- oder Beckenhöhle noch im Schädel befinden und müssen für eine perkutane Injektion zugänglich und von großen Blutgefäßen oder neurologischen Strukturen entfernt sein.
6. Kann Biopsien für die Biomarkeranalyse von injizierten und (falls verfügbar) nicht injizierten Läsionen zu Studienbeginn und zu anderen Zeitpunkten während der Studie bereitstellen.
7. Normale Oxygenierung ohne Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff.

8. Ausreichende Herzfunktion, definiert wie folgt:

   1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), durchgeführt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, vorausgesetzt, der Patient hat in der Zwischenzeit keine potenziell kardiotoxischen Wirkstoffe erhalten . Symptome im Zusammenhang mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzrhythmusstörungen oder Herzischämie müssen alle < Grad 1 sein.
   2. QTc-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) < 480 ms beim Screening.

9. Laborwerte in folgenden Bereichen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL
   • Lymphozytenzahl ≥ 500/µL
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µL ohne Transfusion
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l1 (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen)
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m2
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN (erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund des Gilbert-Syndroms ist zulässig)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen und alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Leber- oder Knochenmetastasen)
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
   • (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) TSH im normalen Referenzbereich oder unter stabiler Schilddrüsenersatztherapie

10. Zustimmung zur Anwendung einer akzeptablen Verhütungsmethode nach Einverständniserklärung während der gesamten Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von SYNB1891 oder Atezolizumab.

    Zusätzliche Einschlusskriterien, die nur für Studienteilnehmer von Arm 2 gelten, lauten wie folgt:

11. Patienten müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) oder anderen Therapien, falls angezeigt, verabreicht wurde (wenn eine CPI-Therapie nicht als eine Teil der Standardtherapie, Patienten können CPI-naiv sein).

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, Bestrahlung oder biologische Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Ausbleiben einer Erholung der Nebenwirkungen auf den Ausgangswert oder NCI-CTCAE-Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie jeglichen Grades aufgrund von Nebenwirkungen, die durch verabreichte Krebstherapeutika verursacht wurden > 28 Tage früher.
2. Systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon (IFN) und (Interleukin) IL-2) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
3. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (Patienten, die vor > 5 Jahren eine Transplantation hatten, sind geeignet, vorausgesetzt, dass keine Symptome einer Graft-versus-Host-Erkrankung vorliegen), die eine aktuelle Anwendung von Immunsuppressoren erfordert.
4. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung.
5. Erhalt von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Patienten können auf Enoxaparin umstellen, wobei die Dosis am Tag vor der i.t. Injektion von SYNB1891 (wenn das Halten der Dosis nicht kontraindiziert ist).
6. Erhalt von Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Diagnostizierter Immundefekt oder aktuelle Anwendung einer chronischen systemischen Steroidtherapie über Ersatzdosen (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Äquivalent ist akzeptabel) oder einer anderen Form von immunsuppressiver Medikation innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Voraussichtlicher Bedarf an einer anderen Form der antineoplastischen Therapie während der Studie.
10. Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell kurative Behandlung wurde abgeschlossen, ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre.
11. Klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis (stabile Hirnmetastasen sind zulässig, wenn die Behandlung ≥ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen wurde).
12. Vorgeschichte einer immunvermittelten Vaskulitis, Pankreatitis, Colitis, Hepatitis oder Nephritis.
13. Vorgeschichte von immunvermittelten UEs, die das Absetzen einer vorherigen PD-1/PD-L1-Therapie erforderten.

14. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
    3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
    1. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken;
    2. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide;
    3. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
15. Allergie gegen Antibiotika, die eine Behandlung einer Infektion mit E. coli Nissle 1917 ausschließt.
16. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Hepatitis B- oder C-Infektion(en), es sei denn, Screening-Tests weisen auf eine negative Viruslast hin.
17. Bekannte aktive Tuberkulose.
18. Infektion Grad 3 oder höher gemäß NCI CTCAE innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
19. Unfähigkeit, sich vollständig von den Auswirkungen einer größeren Operation zu erholen. Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Operationen, die eine Regional-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen > 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein und die Teilnehmer sollten sich erholen.
20. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder höher, Perikarderkrankung in der Vorgeschichte, restriktive Kardiomyopathie oder instabile Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt innerhalb von 3 bis 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
21. Jeder andere medizinische Zustand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist.

22. Schwanger oder stillend oder erwartete Empfängnis oder Vaterschaft von Kindern innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von SYNB1891 oder Atezolizumab.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien, die nur für Studienteilnehmer von Arm 2 gelten, lauten wie folgt:

23. Vorgeschichte einer schweren allergischen anaphylaktischen Reaktion nach Behandlung mit einem PD-1-mAb oder mit chimären oder humanisierten Antikörpern oder Fusionsproteinen.
24. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, die eine Behandlung erfordert, oder idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.