Regorafenib, gefolgt von Nivolumab bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (GOING) (GOING)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ab 18 Jahren.
2. Diagnose von HCC basierend auf Histologie oder nicht-invasiven Kriterien, wenn die Patienten gemäß AASLD-Richtlinien zirrhotisch sind.
3. Ausreichende Leberfunktion
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
5. Angemessenes hämatologisches Profil
6. Ausreichende Nierenfunktion
7. Alle außer Sorafenib-bedingten dermatologischen unerwünschten Ereignisse müssen Grad I gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 sein. Frühe dermatologische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Erstlinienbehandlung müssen vor Beginn der Behandlung mit Regorafenib abgeklärt werden.

8. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

   • die innerhalb von 2 Monaten nach Aufnahme in die Studie eine radiologische Tumorprogression unter Sorafenib-Behandlung entwickeln und entweder:

     1. die Kandidaten für eine Behandlung mit Regorafenib gemäß der Definition in der RESORCE-Studie sind oder
     2. die zwischen 200 und 400 mg Sorafenib für mindestens 30 Tage vertragen haben und bei denen keine Nebenwirkungen von Grad 3 oder mehr auftraten (ausgenommen dermatologische Nebenwirkungen) (Kohorte A).
   • Nach Absetzen von Atezolizuamab in Kombination mit Bevacizumab wegen Tumorprogression oder behandlungsbedingter Toxizität (Kohorte B). Beachten Sie, dass die Patienten mindestens 2 Dosen Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab erhalten haben sollten.
9. Alle Probanden müssen mindestens eine messbare Läsion nach RECIST 1.1-Kriterien aufweisen. Läsionen, die zuvor durch perkutane Ablation oder TACE behandelt wurden, dürfen nicht als Zielläsion betrachtet werden, sondern nur naive Zielläsionen.
10. Subjekte können nicht infiziert sein oder eine aktive chronische HCV- oder HBV-Infektion haben.
11. Die Probanden müssen der Durchführung von 2 hepatischen oder extrahepatischen Tumorbiopsien zustimmen, die erste innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Regorafenib (diese Biopsie sollte mindestens 5-7 Tage nach der letzten Sorafenib-Dosis und 21 Tage nach der letzten Atezolizumab-Dosis durchgeführt werden in Kombination mit Bevacizumab) und die zweite vor Beginn der Kombinationsphase (Regorafenib plus Nivolumab) der Studie, die die Entnahme einer Tumorprobe zur Durchführung korrelativer Studien ermöglicht.
12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
13. Frauen dürfen nicht stillen.
14. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage für insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu befolgen
15. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit.
16. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Myokardinfarkt im letzten Jahr oder aktiver ischämischer Herzkrankheit
2. Probanden mit einer Vorgeschichte von klinisch bedeutsamer Varizenblutung innerhalb der letzten drei Monate.
3. Patienten mit schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit
4. Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die mit anderen Arzneimitteln als Betablockern oder Digoxin behandelt werden.
5. Patienten mit klinisch relevantem Aszites, definiert als Aszites, der innerhalb von 6 Monaten vor der ersten planmäßigen Dosis eine nicht-pharmakologische Intervention erfordert.
6. Probanden mit Enzephalopathie in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten oder Bedarf an Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle von Enzephalopathie.
7. Unmöglichkeit, den Nachsorgeplan einzuhalten
8. Co-Infektion mit Hepatitis B und C.
9. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war
10. Probanden mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte

11. Positiver Test auf humanes Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), das eine opportunistische Infektion innerhalb des letzten Jahres definiert, oder eine aktuelle CD4-Zahl < 350 Zellen/μl. Patienten mit einer HIV-Infektion sind förderfähig, wenn:

    1. Sie haben keine andere aktive Virusinfektion.
    2. Sie haben mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine antiretrovirale Therapie (ART*) erhalten, wie klinisch indiziert.
    3. Sie setzen die ART wie klinisch indiziert fort, während sie in die Studie aufgenommen werden.
    4. Die CD4-Zahlen und die Viruslast werden gemäß Behandlungsstandard von einem örtlichen Gesundheitsdienstleister überwacht.

    (*) Das ART-Schema umfasst Medikamente, die gemäß Protokoll zugelassen sind. Eine Bewertung durch den Spezialisten für Infektionskrankheiten sollte dem Medical Monitor (MM) vor der Einschreibung vorgelegt werden.

12. Bekannter aktiver Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
13. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- (außer Atezolizumab), Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4-Antikörper (Anti-CTLA-4-Antikörper)
14. Vorherige Monotherapie mit einem beliebigen Tyrosinkinase-Inhibitor in erster Linie außer Sorafenib.
15. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation
16. Alle außer dermatologischen Toxizitäten, die der Erstlinienbehandlung zugeschrieben werden, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 5) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine Erstlinienbehandlung zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgen führen, sind nicht zugelassen. Die Neuropathie muss auf Grad 2 abgeklungen sein (NCI CTCAE Version 5). Dermatologische Toxizitäten müssen behoben werden.
17. Aktive bakterielle oder Pilzinfektionen, die eine systemische Behandlung innerhalb von 7 Tagen erfordern.
18. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Bekannte oder zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für die Probanden gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder der Nebenwirkungen verschleiern würden.
20. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
21. Labornachweise für zugrunde liegende medizinische Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse verschleiern
22. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder Regorafenib.
23. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
24. WOCPB, die schwanger sind oder stillen.
25. Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation.
26. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
27. Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsweise festgehalten werden
28. Unfähigkeit, Beschränkungen und verbotene Aktivitäten/Behandlungen einzuhalten.
29. Probanden in den Child-Pugh-Klassen B≥7 Punkte oder C dürfen nicht für diese Studie rekrutiert werden.
30. Patienten mit unkontrollierter arterieller Hypertonie.
31. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel).