Die prognostische Auswirkung der Verwendung von hochdosiertem Hydralazin bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz mit hämodynamisch signifikanter Mitralinsuffizienz

Hintergrund:

Das Forscherteam hatte sich viele Jahre lang auf die Behandlung von Herzinsuffizienz (HF) konzentriert und versucht, einen nicht-invasiven Leitfaden für die Behandlung von Herzinsuffizienz zu entwickeln. Ursprünglich hatten sich die Ermittler der Verwendung von Echokardiographie zur Simulation von Swan-Ganz verschrieben und eine Validierung für nicht-invasive Swan-Ganz (Echo-Swan-Ganz) durchgeführt. Obwohl diese Methode bei der Bewertung des gesamten Spektrums der Swan-Ganz-Daten nicht erfolgreich war, waren die Schätzungen des Schlagvolumens und des linksventrikulären Füllungsdrucks (LVFP) zuverlässig und durch den Vergleich mit invasiven Messungen gut validiert. Basierend auf diesen beiden Daten konnten die Forscher schwere Herzinsuffizienz-Patienten besser kontrollieren und führten eine Herzinsuffizienz-Spezialambulanz durch. Die Führung der HF-Behandlung durch dieses Modell war im Gange. Aufgrund des mehr als 8-jährigen Mangels an Nitroprussid in Taiwan waren einige Fälle mit terminaler Herzinsuffizienz in Kombination mit schwerer Mitralinsuffizienz oder Aorteninsuffizienz komplizierter und problematischer für die Behandlung, da sie sich in einer noch stärkeren Verringerung des Vorwärtsflusses mit einem geringeren Herzzeitvolumen und einer geringeren Herzleistung zeigen könnten hoher LVFP. Hochdosiertes Hydralazin, ein direkter Vasodilatator, war die Lösung unseres Teams und wurde als Ersatz für Nitroprussid verwendet. Nach den vorläufigen Ergebnissen früherer Studien war eine schnelle Auftitration von Hydralazin auf die maximal tolerierbare Dosis, dann in Kombination mit evidenzbasierten Medikamenten, bei Patienten mit schwerer systolischer Herzinsuffizienz und hämodynamisch signifikanter Mitralinsuffizienz sehr wirksam, insbesondere bei akutem Lungenödem mit kritischem Zustand und instabile Bedingungen. Dieses Verfahren ist nützlich, um das Regurgitationsvolumen zu reduzieren und den Vorwärtsfluss nach der Nachlastreduktion zu fördern, und das Gegengewicht zwischen dem zunehmenden Vorwärtsfluss und der drucksenkenden Wirkung des Vasodilatators führt zu einem stabilen Blutdruck ohne offensichtliche Hypotonie oder schlechte periphere Perfusion. Daher erhöht es die Möglichkeit einer Extubation und reduziert die Krankenhaussterblichkeit in diesen Fällen. Darüber hinaus ist das Risiko eines Lupus-ähnlichen Syndroms, Arthritis und eines positiven ANA-Ergebnisses relativ geringer als bei der Ostbevölkerung. Die genauen kurz- und langfristigen Vorteile von hochdosiertem Hydralazin bei Taiwanesen mit schwerer systolischer Herzinsuffizienz und signifikanter Mitralinsuffizienz sind jedoch unbekannt. Die Ermittler führen diese Studie durch, um unsere frühere Beobachtung zu bestätigen.

Einleitung Herzinsuffizienz, entweder akut oder chronisch, ist ein klinisches Syndrom, das durch eine strukturelle und/oder funktionelle Herzanomalie verursacht wird, die zu einem reduzierten Herzzeitvolumen und/oder erhöhten intrakardialen Drücken in Ruhe oder unter Belastung führt. Dies bedeutet, dass zwei Hauptkomponenten, die mit Herzinsuffizienzsymptomen verbunden sind, eine unzureichende Herzleistung und ein hoher Füllungsdruck sind. Obwohl viele Kategorien von Medikamenten als therapeutische Interventionen für Herzinsuffizienz zugelassen wurden, darunter Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI), Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARB), Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), Ivabradin und Entresto, die Prognose von Herzinsuffizienz bleibt arm, sogar schlimmer als die der meisten Krebsarten. Eine Auftitration evidenzbasierter Medikamente auf maximal tolerierbare Dosierungen wurde empfohlen, aber Schleifendiuretika bleiben trotz fehlender Beweise für einen prognostischen Nutzen die Hauptrichtung der Herzinsuffizienzbehandlung. In der täglichen Praxis lösen Diuretika Atemnot durch Reduktion der Vorlast und des LVFP, aber eine Überdiurese mit posturaler Hypotonie, Nierenfunktionsabfall und Verschlechterung des niedrigen Herzzeitvolumens ist nicht ungewöhnlich. Eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck ist immer schwer zu handhaben, und die meisten evidenzbasierten Medikamente haben zu Beginn der Behandlung eine blutdrucksenkende Wirkung. Viele Ärzte titrieren diese Medikamente nicht auf maximale Dosierungen aus Angst vor einer stärkeren Senkung des Blutdrucks, was möglicherweise zu unerwünschten Ereignissen oder Komplikationen führen kann. Daher erreichen viele geeignete Patienten die empfohlene Dosierung gemäß den Richtlinien nicht, was sich negativ auf die Prognose auswirken kann. Es weist auf einen blinden Fleck der Herzinsuffizienz-Behandlung hin, dass ein relativ niedriger Blutdruck eine Auftitration evidenzbasierter Medikamente in der täglichen Praxis der meisten Kardiologen vermeiden würde. Bei schwerer systolischer Herzinsuffizienz mit hämodynamisch signifikanter Mitralinsuffizienz (MR) ist die Situation sogar noch komplizierter, da die Regurgitation ein viel geringeres Schlagvolumen und einen höheren LVFP mit sich bringt, wodurch der Blutdruck so niedrig wird, dass Ärzte alle blutdrucksenkenden Medikamente absetzen können Wirkung, einschließlich evidenzbasierter Medikamente. Das Nitroprussid mit starken gefäßerweiternden und kurzwirksamen (schnelle Umwandlung nach Beendigung der Infusion) Wirkungen ist die Lösung für diese kritische Situation. Leider war dieses Medikament in Taiwan mehr als 8 Jahre lang nicht erhältlich.

Viele kurzwirksame Medikamente mit gefäßerweiternder Wirkung wie Captopril und Hydralazin haben in dieser Situation das Potenzial, Nitroprussid zu ersetzen, und eignen sich für eine schnelle Auftitration, da eine kurze Halbwertszeit dazu führt, dass bald eine konstante Blutkonzentration erreicht wird. Im Vergleich zu Hydralazin senkt Captopril die Sterblichkeit bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz, hauptsächlich den plötzlichen Tod, ähnlich wie Enalpril. Aber nur die Form von Captopril 25 mg pro Tablette ist in Taiwan erhältlich, und eine vierte Tablette dreimal täglich ist die übliche Anfangsbehandlung.

Obwohl ACEIs einen starken prognostischen Nutzen bei Herzinsuffizienz und günstige hämodynamische Veränderungen bieten, ist die Verwendung in Studienkohorten nicht so bequem. In Bezug auf Hydralazin sind drei Formen erhältlich, darunter 10, 25 und 50 mg. Tierstudien zeigen, dass es bei der Behandlung von Mitralinsuffizienz mit Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und LVFP sowie Erhöhung des Schlagvolumens und des Herzzeitvolumens wirksam ist. Die Wirkung von Hydralazin ist vergleichbar mit der von Nitroprussid mit einer ähnlichen Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands, aber einem etwas stärkeren Anstieg des Herzindex, bei einem geringeren Abfall des mittleren arteriellen Drucks, des mittleren pulmonalarteriellen Drucks und des pulmonalen Wedge-Drucks. Hydralazin in Kombination mit Nitrat wurde laut vielen Veröffentlichungen als nützlich bei chronischer Herzinsuffizienz, insbesondere in der afrikanischen oder schwarzen Bevölkerung, dokumentiert. Basierend auf der Hypothese, dass initial niedrig dosiertes Hydralazin mit rascher Auftitration auf die maximal tolerierbare Dosis, gefolgt von oder gleichzeitig mit anderen evidenzbasierten Medikamenten, bei akuten Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Herzzeitvolumen und Patienten mit niedrigem Blutdruck aufgrund schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion und hämodynamisch signifikante Mitralinsuffizienz, im Vergleich zur konventionellen Behandlung bessere Ergebnisse bringen würden, führen die Forscher diese Studie durch, um kurzfristige und langfristige prognostische Veränderungen zu bewerten.

Methoden Studienpopulation: Diese prospektive Studie wird 400 Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter rekrutieren und wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz aufgrund einer schweren linksventrikulären systolischen Dysfunktion in Kombination mit einer hämodynamisch signifikanten Mitralinsuffizienz in das E-Da-Krankenhaus einweisen. Schwere systolische Dysfunktion und hämodynamisch signifikante Mitralinsuffizienz sind definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 35 % und Mitralinsuffizienzvolumen von mehr als 45 ml (mehr als mäßiges Ausmaß). Alle Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip 1 zu 1 in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhält eine konventionelle evidenzbasierte Medikation mit Auftitration auf die maximal tolerierbare Dosis und eine andere Gruppe erhält anfänglich niedrig dosiertes Hydralazin mit schneller Auftitration, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, einschließlich Hypotonie mit Verschlechterung des Zeichens für niedriges Herzzeitvolumen, Hautausschlag und Gelenk Schmerzen aufgetreten. Da die Halbwertszeit von Hydralazin etwa 4–6 Stunden beträgt und eine Halbwertszeit von 3–5 die konstante Blutkonzentration erreicht, wird eine Auftitration von Hydralazin alle 1–2 Tage durchgeführt. Zum Beispiel wäre die Anfangsdosis von Hydralazin 25 mg 3-mal täglich und die Dosis wäre 50 mg 2-mal täglich am nächsten Tag, wenn keine Nebenwirkung auftritt. Nach dieser Regel reicht eine Woche aus, um hochdosiertes Hydralazin mit einer Tagesdosis von 300-400 mg zu erreichen. Nach unseren bisherigen Erfahrungen mit der akuten Herzinsuffizienzkontrolle konnten die meisten Patienten diese Dosis bei akzeptabler peripherer Durchblutung und akzeptablem Blutdruck gut vertragen. Dieser Prozess wird gefolgt von oder gleichzeitig mit evidenzbasierten Medikamenten wie ACEI/ARB, Betablocker und MRA. Zu den Ausschlusskriterien gehören alle folgenden Vorgeschichten: 1) Krebs oder andere signifikante Begleiterkrankungen mit einer erwarteten Lebensdauer von weniger als 3 Jahren, 2) jegliches Anzeichen einer unzureichenden Vorbelastung, wie z. B. schlechter Hautturgor, starkes Durstgefühl, Anzeichen von Blutungen im Magen-Darm-Trakt oder Sepsis, 3) Nebenwirkungen von Hydralazin, 4) chirurgische Eingriffe der Mitralinsuffizienz werden in der Nachbeobachtungszeit durchgeführt, die den Verlauf des ursprünglichen Zustands verändern, 5) andere Herzklappenerkrankungen außer der Mitralinsuffizienz mit einem Schweregrad von mehr als oder gleich mittelschwer Grad, insbesondere Mitralstenose und Aorteninsuffizienz/-stenose, oder 6) Fehlen einer schriftlichen Einverständniserklärung. Anzeichen einer unzureichenden peripheren Durchblutung, einschließlich Bewusstseinsabfall, verminderter Urinausscheidung und prärenaler Azotämie, werden routinemäßig beurteilt. Vorgeschichten von Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Diabetes und Rauchen werden aufgezeichnet. Die Endpunkte für die aktuelle Studie sind die Krankenhaussterblichkeit, die 3-Jahres-HF-Rehospitalisierung und die 3-Jahres-Gesamtmortalität. Alle Teilnehmer geben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie, und die Studie wurde vom institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt.

Messung der hämodynamischen Veränderung nach hochdosiertem Hydralazin: Dreißig Patienten in jeder Gruppe werden für die Aufnahme auf die Intensivstation zur strengen HF-Kontrolle arrangiert, und sie erhalten routinemäßig 1 Woche lang eine invasive hämodynamische Überwachung durch einen Swan-Ganz-Katheter. Hydralazin wird in den ersten 7 Tagen auf die maximal verträgliche Dosis in der Hydralazin-Gruppe hochtitriert, und die Zieldosis beträgt 300-400 mg pro Tag. Echokardiographische Messungen einschließlich Schlagvolumen, linksventrikulärer Ejektionsfraktion, Größe des linken Vorhofs, Schweregrad der Mitralinsuffizienz, Mitralinsuffizienzvolumen, systolischer Druck der Lungenarterie, Gewebe-Doppler-Parameter und linksventrikulärer Füllungsdruck, geschätzt durch den linksatrialen Expansionsindex, werden am Tag 1 durchgeführt und Tag 7.

Aufrechterhaltung einer hochdosierten Hydralazin-Gabe: Nach der Entlassung wird eine hochdosierte Hydralazin-Gabe beibehalten, mit Ausnahme von Nebenwirkungen und einer Auftitrierung anderer evidenzbasierter Medikamente auf die maximal tolerierbare Dosis. Die Dosis von Medikamenten wird durch klinische Anzeichen, insbesondere periphere Durchblutung, angepasst, nicht nur durch den Blutdruck. Wenn der Teilnehmer einen niedrigen Blutdruck hatte (z. B. systolischer Blutdruck unter 90 mmHg), aber keine Anzeichen einer posturalen Hypotonie oder eines niedrigen Herzzeitvolumens (kalte Gliedmaßen, verminderte Urinausscheidung, Schwindel), werden die Ermittler die Medikation weiter titrieren. Hinsichtlich der anfänglich negativ inotropen Wirkung von Betablockern wird langsam titriert. Während irgendwelche Gründe eine orthostatische Hypotonie hervorrufen, wird der Prüfarzt zuerst die Dosis von Hydralazin reduzieren und versuchen, die normale Dosis anderer evidenzbasierter Medikamente so weit wie möglich beizubehalten. Wenn die Teilnehmer wegen rezidivierender Herzinsuffizienz oder anderer nicht-kardiovaskulärer Probleme zugeben würden, wird die normale Behandlung mit hochdosiertem Hydralazin beibehalten, es sei denn, es tritt ein niedriger Blutdruck in Kombination mit einem niedrigen Herzzeitvolumen auf.

Überwachen Sie die Nebenwirkungen von hochdosiertem Hydralazin: Antinukleäre Antikörper, Hämatogramm und CXR werden alle 6 Monate überprüft. Anzeichen von Lupus-ähnlichem Syndrom, Serositis, Gelenkschmerzen, Hautausschlag, biochemische und hämatologische Leberstudien werden regelmäßig überwacht. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und ischämischer Herzinsuffizienz kümmern sich die Prüfärzte um alle Anzeichen einer Verschlechterung der myokardialen Ischämie, wenn Brustschmerzen auftreten oder sich die Herzinsuffizienz verschlimmert.

Hochdosiertes Captopril ersetzt Hydralazin, wenn Nebenwirkungen von hochdosiertem Hydralazin vermutet werden. Echokardiographische Messungen: Grundlegende echokardiographische Messungen einschließlich linksventrikulärer Ejektionsfraktion, systolischer Druck der Lungenarterie, Größe des linken Vorhofs und Gewebe-Doppler-Bildgebung werden durchgeführt. Bei allen Patienten wird eine Echokardiographie durchgeführt. Der Schweregrad der Mitralinsuffizienz wird quantitativ anhand des Regurgitationsvolumens bewertet. Patienten mit Herzinsuffizienz werden mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als 35% und einem Mitralinsuffizienzvolumen von mehr als 45 ml aufgenommen, wenn sie bereit sind, daran teilzunehmen. Die Volumenmessungen des linken Vorhofs wurden unter Verwendung der Biplane-Flächenlängenmethode unmittelbar vor dem Öffnen der Mitralklappe berechnet. Bei allen Teilnehmern wurden die linksatrialen Volumina auf die Körperoberfläche indiziert. Das Mitralinsuffizienzvolumen wird wie folgt berechnet: Regurgitationsvolumen = (Schlagvolumen des Mitralrings) - (Schlagvolumen des linksventrikulären Ausflusstrakts), wobei die Schlagvolumina des Mitralrings und des linksventrikulären Ausflusstrakts durch Multiplikation der Quer- Schnittfläche durch das jeweilige Zeit-Geschwindigkeits-Integral. Die Mitralinsuffizienzvolumina werden bei der Aufnahme, bei der Entlassung und mindestens einmal jährlich während der Nachbeobachtungszeit bewertet. Basierend auf unseren früheren Studien wird die Veränderung des LVFP, bewertet durch den linksatrialen Expansionsindex, im Verlauf der Aufnahme untersucht.

Biochemische Studien und Biomarkermessungen: Blutproben werden während des Index-Krankenhausaufenthalts und alle 3 Monate nach der Entlassung entnommen. Die Messungen des natriuretischen Peptids vom B-Typ, der antinukleären Antikörper, der Nierenfunktion, der Leberfunktion und des Hämatogramms werden regelmäßig durchgeführt.

Follow-up: Das mediane Follow-up beträgt 3 Jahre und die Endpunkte sind Krankenhaussterblichkeit, 3-jährige HF-Rehospitalisierung und 3-jährige Gesamtmortalität. Ein Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz ist definiert als ein Krankenhausaufenthalt von mindestens 1 Nacht zur Behandlung eines klinischen Syndroms mit mindestens zwei der folgenden Symptome: paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Orthopnoe, erhöhter jugularvenöser Druck, Lungenrasseln, ein dritter Herzton, Kardiomegalie an Thorax-Röntgen oder Lungenödem in der Thorax-Röntgenaufnahme. Diese klinischen Anzeichen und Symptome könnten eine deutliche Veränderung gegenüber dem normalen klinischen Zustand des Patienten dargestellt haben und entweder von einem nachlassenden Herzzeitvolumen, das durch periphere Hypoperfusion bestimmt wird, oder einem peripheren oder pulmonalen Ödem begleitet sein, das eine Behandlung mit intravenösen Diuretika, Inotropika oder erforderlich machte Vasodilatatoren. Unterstützende Dokumentation eines erniedrigten Herzindex, eines erhöhten pulmonalen Kapillarkeildrucks, einer abnehmenden Sauerstoffsättigung und einer Endorgan-Hypoperfusion, falls vorhanden, werden in die Beurteilung einbezogen. Die Nachsorge umfasst die Überprüfung von Krankenakten und Patienteninterviews. Arzthelferinnen überprüfen die Krankenakten einmal alle 3 Monate. Die Todesbescheinigung basiert auf Sterbeurkunden, Sterbeurkunden und Krankenhausakten.

Statistische Analyse: Die SPSS-Software wird für alle statistischen Analysen verwendet. Alle kontinuierlichen Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung dargestellt. Ein p-Wert von < 0,05 gilt als statistisch signifikant. Vergleiche klinischer Merkmale werden durch Chi-Quadrat-Analyse für kategoriale Variablen durchgeführt. Akute hämodynamische Veränderungen nach hochdosiertem Hydralazin werden bewertet und Vergleiche von Swan-Ganz- und echokardiographischen Daten vor und nach hochdosiertem Hydralazin durchgeführt. Andernfalls werden auch Vergleiche der hämodynamischen Veränderungen zwischen der konventionellen Behandlungsgruppe und Hydralazin durchgeführt. Die Kaplan-Meier-Kurve wird durchgeführt, um die kumulative ereignisfreie Rate nach verschiedenen Behandlungsstrategien zu bewerten. Es wird eine Cox-Proportional-Regressionsanalyse der Hazard Ratio nach Anpassung signifikanter Kovariaten in univariaten Analysen durchgeführt. Andernfalls wird eine multivariate Analyse durchgeführt, um die unabhängigen prognostischen Indikatoren für Krankenhausaufenthalt, 3-jährige HI-Rehospitalisierung und 3-jährige Gesamtmortalität zu identifizieren. Eine ROC-Kurvenanalyse wird auch durchgeführt, um die Sensitivität und Spezifität der Grenzwerte von Kovariaten für die Vorhersage dieser Ereignisse zu bewerten. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen von hochdosiertem Hydralazin, einschließlich positiver antinukleärer Antikörper, Lupus-ähnlichem Syndrom, Serositis, Arthritis, Hämatogrammveränderung und Verschlechterung der myokardialen Ischämie, wird bewertet. Wenn sich die Strategie des hochdosierten Hydralazins in Kombination mit konventionellen evidenzbasierten Medikamenten als prognostisch günstig erwiesen hat, wird der prognostische Einfluss gemäß der maximal tolerierbaren Dosis von Hydralazin analysiert. Darüber hinaus wird eine hohe Hydralazin-Dosis die Verwendung anderer evidenzbasierter Medikamente einschränken, und es wird angenommen, dass im Vergleich zur konventionellen Behandlungsgruppe die Auftitrierung dieser Medikamente in der hochdosierten Hydralazin-Gruppe schwierig wird. Die Wirkung des Ausgleichs zwischen hochdosiertem Hydralazin und relativ niedrigen Dosen von ACEI, ARB, Betablocker und MRA wird durch multivariate Analyse bewertet.