Ivosidenib und Kombinationschemotherapie zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit IDH1-Mutation

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen rezidivierende/refraktäre primäre (d. h. de novo) oder sekundäre (Progression des myelodysplastischen Syndroms [MDS] oder myeloproliferative Neoplasien [MPN] oder therapiebedingte) akute myeloische Leukämie (AML) gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben Klassifikation mit >= 5 % leukämischer Blasten im Knochenmark

• Die Patienten können zuvor Therapien erhalten haben, und es gibt keine Begrenzung der Anzahl der Therapien

  • Hinweis: Es ist eine Auswaschzeit von 7 Tagen nach vorheriger Therapie oder 5 Halbwertszeiten erforderlich, je nachdem, welcher Wert kürzer ist
• Der Patient muss eine Dokumentation einer IDH1 R132-Mutation haben, die vor der Registrierung erhalten wurde. Der IDH-Mutationsstatus wird vor Ort beurteilt
• Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Untersuchungen/Verfahren durchgeführt werden
• Der Patient ist bereit und in der Lage, sich an den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen zu halten
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Serum-Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen (innerhalb von 28 Tagen vor der Anmeldung)

• Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung)

  • Höhere Konzentrationen sind akzeptabel, wenn diese auf eine ineffektive Erythropoese, =< 3-fache Obergrenze des Normalwerts für das Gilbert-Syndrom (z. B. eine Genmutation in UGT1A1) oder eine Beteiligung leukämischer Organe zurückzuführen sind
• Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance < 2 x ULN oder >= 30 ml/min basierend auf der glomerulären Filtrationsrate (GFR) der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Die Patienten müssen einer seriellen Knochenmarkpunktion/-biopsie zustimmen

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Sie erklären sich damit einverstanden, echte Abstinenz vom Geschlechtsverkehr zu praktizieren oder zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode sein muss (z Gestagen] oder Gestagen nur im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs, orale, injizierbare, intravaginale, Pflaster- oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; bilateraler Eileiterverschluss; Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; oder Sterilisation des männlichen Partners [beachten Sie, dass ein vasektomierter Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner der FOCBP-Studienteilnehmerin ist und dass ein vasektomierter Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat]) beim Screening und während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung.

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)

• Weibliche Patienten müssen 28 Tage vor der Registrierung für die Studie einen negativen Serum-Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) und ein negatives Serum oder einen negativen Urin haben (Ermessen des Prüfers gemäß lokaler Vorschriften) β-hCG-Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung im Behandlungszeitraum.

  • Hinweis: Der Screening-Serum-Schwangerschaftstest kann als Test vor Beginn der Studienbehandlung im Behandlungszeitraum verwendet werden, wenn er innerhalb des 72-Stunden-Zeitrahmens durchgeführt wird.)

• Männliche Patienten müssen einer echten Abstinenz vom Geschlechtsverkehr zustimmen oder der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (wie oben beschrieben) mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter beim Screening und während des gesamten Studienverlaufs zustimmen und sollten eine Empfängnis vermeiden ihre Partner während des Studienverlaufs und für mindestens 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung.

  • Darüber hinaus muss der männliche Proband zustimmen, während der Behandlung mit Ivosidenib und für mindestens 4 Monate nach der letzten Ivosidenib-Dosis ein Kondom zu verwenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener akuter Promyelozytenleukämie aufgrund von Morphologie, Immunphänotyp, molekularem Assay oder Karyotyp sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die zuvor mit Ivosidenib behandelt wurden, sind nicht geeignet.

  • Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit anderen IDH-Hemmern ist erlaubt
• Patienten, die ein unmittelbar lebensbedrohliches, unkontrolliertes medizinisches Problem haben, das eine Behandlung in einer klinischen Studie nach Ermessen des Prüfers verhindern würde, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung an einer signifikanten aktiven Herzerkrankung leiden, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); akutes Koronarsyndrom (ACS); und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung erhalten wurde, sind nicht förderfähig

• Patienten mit einer Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen außer MDS, MPN oder AML sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, der Proband war >= 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung frei von der Krankheit. Es sind jedoch Fächer mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Bedingungen zulässig:

  • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Carcinoma in situ der Brust Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems Tumor, Knoten, Metastasen)
• Patienten mit bekanntem Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken, sind nicht geeignet
• Patienten, die die folgenden empfindlichen CYP-Substrat-Medikamente mit einer engen therapeutischen Breite einnehmen, werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, der Patient kann mindestens 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist: Phenytoin (CYP2C9), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin, Tizanidin (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 und CYP2B6
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Induktoren oder empfindliche CYP3A4-Substrat-Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster einnehmen, sind nicht geeignet, es sei denn, sie können innerhalb von >= 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung auf andere Medikamente umgestellt werden oder es sei denn, die Medikamente können richtig sein während des Studiums überwacht
• Patienten mit einer aktiven unkontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studientherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit korrigiertem QT (QTc)-Intervall (Frederica-Korrektur [QTcF]) >= 480 ms) beim Screening, sofern dies nicht auf einen Schenkelblock oder einen Schrittmacher zurückzuführen ist, sind nicht geeignet. Wenn verlängertes QTc auf Medikamente zurückzuführen ist, muss der Patient vor der Aufnahme auf andere Medikamente umgestellt und QTc entsprechend den Auswahlparametern korrigiert werden
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, sind nicht förderfähig
• Patienten mit signifikanten Erkrankungen, Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würden, sind nicht teilnahmeberechtigt