Eine Studie von Copanlisib in Kombination mit Rucaparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
3. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
4. Histologisch bestätigter Prostatakrebs. Behandlungsbedingtes kleinzelliges/NEPC (neuroendokrines Prostatakarzinom) ist erlaubt, aber de novo kleinzelliges Prostatakarzinom ist ausgeschlossen.
5. Fortschreitender metastasierter Prostatakrebs trotz kastrierter Testosteronspiegel (< 50 ng/dL).
6. Patienten können entweder eine nicht messbare Krankheit ODER eine messbare Krankheit haben (nach RECIST-Kriterien)

7. Fortschreitende Erkrankung während der Behandlung (oder innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss) mit Abirateron, Enzalutamid und/oder Apalutamid aufgrund einer der folgenden Ursachen:

   • Bei Patienten mit messbarer Erkrankung Progression gemäß den RECIST 1.1-Kriterien
   • Ein PSA-Nachweis für progressiven Prostatakrebs besteht aus einem PSA-Wert von mindestens 2 ng/ml, der mindestens 2 Mal hintereinander im Abstand von mindestens einer Woche angestiegen ist. Wenn der PSA-Bestätigungswert unter dem Screening-PSA-Wert liegt, ist ein zusätzlicher Test auf steigenden PSA-Wert erforderlich, um den Fortschritt für die Eignung zu dokumentieren
   • Radionuklid-Knochenscan: Mindestens zwei neue Herde im Einklang mit metastatischen Läsionen
8. Testosteron < 50 ng/dl. Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem LHRH-Analogon fortsetzen, wenn sie sich keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
9. Eine vorherige Therapie mit Taxan in kastrationsempfindlichen oder kastrationsresistenten Umgebungen ist zulässig. Eine Vorbehandlung mit Radium-223 oder Sipuleucel-T ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
10. Keine anderen systemischen Therapien für Prostatakrebs innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Studientherapie oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Studientherapie.
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), das während des Screenings erstellt wurde

12. Die Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100.000 /mm3
    • PT/INR ≤ 1,5 x ULN, außer bei chronischer und stabiler Antikoagulation zum Zeitpunkt des Studieneintritts
    • Bilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN
    • HbA1c < 8,5 %
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)
13. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom mit Spermizid verwenden, auch wenn der Patient einer Vasektomie unterzogen wird, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
14. Die Patienten müssen zustimmen, Tumorgewebe bereitzustellen, entweder frische oder archivierte Proben des Primärtumors und/oder der metastatischen Läsion, sofern verfügbar. Die Verfügbarkeit von Gewebe ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
15. Die Probanden müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Die Probanden sollten bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen in der Einrichtung.
16. Nur in Phase 2 müssen Patienten Mutationen in DNA-Reparaturgenen aufweisen, die auf molekularen Tests basieren, die an Keimbahn-DNA, Prostatakrebsgewebe oder ctDNA durchgeführt wurden. Qualifizierende Mutationen (d.h. schädliche/pathogene Veränderungen) in mindestens einem der folgenden Gene, die an der Reparatur der homologen Rekombination beteiligt sind, erforderlich: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, und RAD54L. Varianten mit unbekannter Bedeutung in einem der oben genannten Gene sind nicht förderfähig.

Ausschlusskriterien

1. Geschichte des myelodysplastischen Syndroms oder der akuten myeloischen Leukämie.
2. Während der Phase 2 dürfen die Patienten keine vorherige Behandlung mit einer DNA-schädigenden zytotoxischen Chemotherapie (z. vorherige platinbasierte Chemotherapie und Mitoxantron sind nicht erlaubt) oder PARP-Hemmer. Eine vorherige Behandlung mit PARP-Hemmern ist während der Phase-I-Dosiseskalation erlaubt.
3. Unbehandelte leptomeningeale oder metastasierende ZNS-Erkrankung; Patienten mit behandelter Erkrankung können in Frage kommen, wenn sie 4 Wochen nach Bestrahlung oder Operation klinisch stabil sind, einschließlich Patienten mit Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte, die eine endgültige Behandlung erhalten haben. Wenn Patienten Steroide zusätzlich zur Behandlung einer leptomeningealen Erkrankung oder einer metastasierten ZNS-Erkrankung erhalten, sollte die Dosis für 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 stabil sein.

4. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

   • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Patienten mit frequenzgesteuertem Vorhofflimmern oder -flattern sind zugelassen.
   • QTcF > 470 ms beim 12-Kanal-EKG-Screening
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
5. Klinisch signifikante unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung). Für die Zwecke dieses Protokolls basiert die Definition von unkontrollierter Hypertonie auf persistierender (≥72 Stunden) und symptomatischer Hypertonie.
6. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Patienten mit einer Venenthrombose, einschließlich einer Lungenembolie, die eine stabile Antikoagulation erhalten haben (mehr als 1 Monat ohne Blutung bei stabiler Dosis), sind jedoch erlaubt. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer unkontrollierten Blutungsdiathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
7. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion. Vorgeschichte von Nierenversagen, das eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert. Geschichte der Zirrhose Child-Pugh B oder C. Darm-Malabsorption.
8. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen mit CTCAE (v 5.0) Grad ≥ 2 oder nach Ermessen des Prüfarztes.
9. Vorgeschichte einer unkontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), definiert als CD4 < 200 Zellen/mm3 oder nachweisbare Viruslast, ist nicht zulässig.
10. Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. HBsAg- oder HBcAb-positive Patienten kommen in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind. Diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
11. Frühere oder gleichzeitige Anamnese von bösartigen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung mit Ausnahme von kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor infiltriert die Lamina propria]) oder ein anderer T1-Tumor, der chirurgisch entfernt wurde, mit einer geringen Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens in den nächsten 3 Jahren.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
13. Anhaltender Drogenmissbrauch, medizinische, psychische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
14. Vorherige Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen nach Beginn des Medikaments. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikantes Trauma innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung.
15. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
16. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
17. Laufende immunsuppressive Therapie. Patienten können bis zu 10 mg/Tag Prednison erhalten.
18. Strahlentherapie oder Immun-/Chemotherapie weniger als 2 Wochen vor Behandlungsbeginn. Eine Auswaschphase von 2 Monaten von Radiopharmazeutika wie Radium-223 und 177Lu-PSMA ist unter anderem erforderlich.
19. Myeloische Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.
20. Blut- oder Thrombozytentransfusion weniger als 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1.
21. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation.
22. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder sich von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt haben; offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn.
23. Antiarrhythmische Therapie bei ventrikulären Arrhythmien. Die Verwendung von Amiodaron und Propafenon zur Kontrolle der Frequenz des Vorhofflimmerns ist erlaubt.
24. Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren. Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Mifepriston, Posaconazol, Ombitasvir, Idelalisib, Cobicistat, Atazanavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und Induktoren (Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Fosphenytoin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampin) ist nicht erlaubt. Rucaparib ist ein mäßiger Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, und es sind keine spezifischen Medikamente kontraindiziert, aber bei gleichzeitiger Medikation kann eine Dosisanpassung erforderlich sein