Eierstockfunktion mit ENG-Implantat und UPA-Verwendung

Hauptziele:

1. Bestimmung von Punktschätzungen für das Auftreten eines Eisprungs innerhalb von fünf Tagen nach oraler Ulipristalacetat (UPA)-Verabreichung mit Etonogestrel (ENG)-Implantatinsertion am selben Tag bei Vorhandensein eines dominanten Follikels.
2. Bestimmung von Punktschätzungen für das Auftreten eines Eisprungs innerhalb von fünf Tagen nach dem Einsetzen des Etonogestrel (ENG)-Implantats allein bei Vorhandensein eines dominanten Follikels.

Sekundär:

• Definieren Sie den Zeitpunkt des Eisprungs in den ersten sieben Tagen nach UPA mit Einsetzen des ENG-Implantats am selben Tag bei Vorhandensein eines dominanten Follikels.
• Definieren Sie den Zeitpunkt des Eisprungs in den ersten sieben Tagen nach dem Einsetzen des ENG-Implantats bei Vorhandensein eines dominanten Follikels.
• Beurteilen Sie 14 Tage (+/- 2 Tage) nach der Implantation die ovarielle Ruhe durch Ultraschall, luteinisierendes Hormon (LH) und Progesteronmessungen.

Klinische Hypothesen:

• Die kombinierte orale UPA-Verabreichung mit der ENG-Implantatinsertion am selben Tag beeinträchtigt die Wirkung von UPA bei der Verzögerung des Eisprungs, wie dies bei oralen Gestagenen der Fall ist, die innerhalb von 1-2 Tagen nach UPA verabreicht werden.
• Das ENG-Implantat allein verzögert den Eisprung um mehr als 5 Tage, wenn es zum Zeitpunkt eines dominanten Follikels initiiert wird.

Studiendesign: Randomisierte klinische Pilotstudie an einem Standort mit verblindeter Analyse

Teilnehmerrekrutierung und Studienstandort: Die Forscher rekrutieren Teilnehmer, die an der Verwendung des ENG-Empfängnisverhütungsimplantats interessiert sind, aber derzeit kein Schwangerschaftsrisiko haben, aus den Kliniken der Planned Parenthood Association of Utah, dem University of Utah Hospital und Community Clinics sowie über gezielte Social-Media-Anzeigen. Alle Studienverfahren werden in der ambulanten OBGYN-Klinik des University of Utah Hospital oder in der Klinik des University Center for Reproductive Medicine durchgeführt.

Stichprobengröße: Dies ist ein Pilotvorschlag zur Rekrutierung von insgesamt 40 Teilnehmern in 2 Studienarmen: (1) Nur ENG-Implantation (n = 20) und (2) UPA + ENG-Implantatinsertion am selben Tag (n = 20). Die Nullhypothesen der Ermittler lauten:

1. Das ENG-Implantat zusammen mit der UPA-Verabreichung in Gegenwart eines dominanten Ovarialfollikels wird die erwartete 97%ige Ovulationsunterdrückung innerhalb von 5 Tagen der UPA-Anwendung nicht ändern.
2. Das Einsetzen des ENG-Implantats allein bei Vorhandensein eines dominanten Ovarialfollikels wird den Eisprung nicht ausreichend unterbrechen.

Randomisierungsschema: Block-Randomisierung mit einer Blockgröße von 4

Verblindungsprotokoll: Diese Studie wird als Pilot nicht verblindet. Die Durchführbarkeit der Studie, einschließlich der Platzbeschränkungen in der Klinik und der Zeit des Anbieters, hängt davon ab, dass bei vielen Patienten derselbe Gesundheitsdienstleister für die Implantatinsertion und den Ultraschall verwendet wird. Alle statistischen Analysen werden für den Statistiker verblindet.

Teilnehmerverfahren:

Screening-Besuch (Screening-Besuch 1): Die Probanden werden auf Eignung und Interesse an der Studie überprüft. Jedem Probanden wird die Studie erklärt, und wenn eine Teilnahme gewünscht wird, werden vor allen Studienverfahren Einverständniserklärungen unterzeichnet. Der Screening-Besuch umfasst: Überprüfung der medizinischen, chirurgischen und sozialen Vorgeschichte, Medikamente, Menstruationsdaten, sexuelle Vorgeschichte und Verwendung von Verhütungsmitteln, körperliche Untersuchung, einschließlich Brust und Becken, Schwangerschaftstest und transvaginaler Ultraschall, um sicherzustellen, dass die Follikelaktivität der Eierstöcke dokumentiert werden kann Behandlungszyklus.

Progesteron-Besuch (Screening-Besuch 2): Dieser kurze Besuch findet an den Tagen 20-24 des Menstruationszyklus statt und kann mit dem Screening-Besuch (Besuch 1) kombiniert werden, wenn der Zeitrahmen eingehalten wird. Dieser Besuch umfasst eine Überprüfung aller zwischenzeitlichen Änderungen (falls getrennt vom Screening-Besuch) in der Anamnese, Medikation, Schwangerschaftsrisiko/Verhütung, und es wird ein Serum-Progesteronspiegel gezogen. Die Teilnehmerinnen teilen dem Studienkoordinator den 1. Tag ihrer nächsten Menstruation mit.

Überwachung der Eierstöcke (Screening-Besuche 3-7 +/- 2 Besuche): Die Teilnehmerinnen werden ab Zyklustag Nr. 7 (+/- 2 Tage) dreimal pro Woche einer transvaginalen Ultraschalluntersuchung ihrer Eierstöcke unterzogen. Wenn/wenn die Prüfärzte einen Leitfollikel mit einem mittleren Durchmesser von >13 mm in mindestens 2 Dimensionen identifizieren, wird die Nachsorge der Studie auf eine tägliche Überwachung umgestellt.

Behandlungstag Nr. 1 (Behandlungsbesuch Nr. 1): Sobald ein Leitfollikel (> 14 mm) identifiziert wurde, werden die Teilnehmer randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt:

1. Einsetzen des ENG-Implantats
2. UPA 30 mg PO-Tablette und Einsetzen des ENG-Implantats am selben Tag Die zugewiesene Behandlung wird verabreicht (Einsetzen des UPA- und/oder ENG-Implantats). Das Studienteam wird die Progesteron-, LH- und Estradiolspiegel im Serum erhalten.

Behandlungstage Nr. 2–8 (Behandlungsbesuche Nr. 2–8): Die Teilnehmer werden an den Tagen 2–8 täglich nachbeobachtet. Jeden Tag erhalten die Forscher eine transvaginale Ultraschallmessung der Ovarialfollikelgröße, des Serumprogesterons, der LH-Spiegel und der Östradiolspiegel. Tägliche transvaginale Ultraschalluntersuchungen werden fortgesetzt, bis entweder eine Follikelruptur dokumentiert wird, der Follikel bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen < 12 mm ist oder Ultraschall am Tag 8 (7 Tage nach dem Einsetzen des Implantats) stattfindet, je nachdem, was zuerst eintritt.

Behandlungstag Nr. 14 (Ausgangsbesuch): An Tag 14 nach dem Einsetzen des ENG-Implantats findet ein wiederholter Ultraschall statt, und dies ist der Ausgangsbesuch.

Datenerhebung: Quelldokumente für jeden Teilnehmer und Besuchsnummer werden vom Studienpersonal zum Zeitpunkt des Besuchs ausgefüllt. Formularentwicklung, Datenerfassung und Datenverwaltung erfolgen in RedCAP, einer sicheren Webplattform zum Erstellen und Verwalten von Online-Datenbanken und -Umfragen. Quelldokumente, die in Ordnern der einzelnen Teilnehmer aufbewahrt werden.

Beurteilung und Meldung unerwünschter Ereignisse: Der Meldezeitraum für UE ist der Zeitraum unmittelbar nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Probanden bis zu den 30 Tagen nach dem letzten Studienbesuch. Jeder Besuch umfasst eine Beurteilung, wie sich der Teilnehmer seit dem letzten Besuch gefühlt hat, die Überprüfung von Berichten über unerwünschte Ereignisse, Reaktionen an der Implantationsstelle, Laborergebnisse sowie Vitalfunktionen und körperliche Untersuchungsbefunde. UEs werden bei Bildschirmfehlern nicht gemeldet, es sei denn, es wird während des Screenings ein SUE festgestellt. Für alle UE wird der Prüfer nach Informationen suchen und diese einholen, um das Ergebnis des UE zu bestimmen und zu beurteilen, ob es die Kriterien für ein SUE erfüllt. Teilnehmer mit andauernden UE oder SUE werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung weiterverfolgt oder zur weiteren Behandlung überwiesen. UEs werden sowohl in Quelldokumenten als auch in der klinischen Datenbank dokumentiert, wobei SUEs gemäß den IRB-Richtlinien gemeldet werden. Die Teilnehmer erhalten Anweisungen zur Kontaktaufnahme mit dem Studienzentrum, um unerwünschte medizinische Vorkommnisse zu melden. Mit Erlaubnis des Teilnehmers werden nach Möglichkeit Aufzeichnungen von allen nicht studienmedizinischen Dienstleistern zu medizinischen Vorfällen zur Überprüfung eingeholt. UEs und SUEs werden vom Data Safety Monitoring Board überprüft.

Statistische Analysen:

Der Prüfer und das Studienteam sind für die Analyse der Studiendaten verantwortlich. Die offizielle klinische Datenbank in RedCAP wird nicht analysiert, bis die medizinische/wissenschaftliche Überprüfung abgeschlossen ist, Protokollverletzer identifiziert wurden (falls zutreffend) und die Daten für vollständig erklärt wurden.

Variablen/Interessante Zeitpunkte Das primäre Ergebnis ist eine Verzögerung der Ruptur des dominanten Follikels um 5 Tage (ja/nein) zwischen Gruppe 1 (nur ENG-Implantation) und Gruppe 2 (UPA mit ENG-Implantation am selben Tag). Wenn das Datum des Follikelbruchs allein durch Ultraschall unklar war, verwenden die Ermittler die Serumhormonspiegel, um den Tag des Bruchs zu bestimmen. Diese Messungen umfassen den Tag des Follikelkollaps, Tag und Wert des höchsten LH, Tag und Wert des höchsten Progesteronspiegels. Die Ermittler verwenden einen Östradiolspiegel von > 100 pg/ml, um zu bestätigen, dass der vergrößerte Follikel am Behandlungstag der dominante Follikel ist.

Statistische Methoden Die primären und sekundären dichotomen Ergebnismessungen des Eisprungs nach 5 Tagen werden mit dem Wilcoxon-Zeichen-Rang-Test bewertet und demographisch anhand deskriptiver Statistiken analysiert.

Leistung/Stichprobengröße:

Der Prüfer und das Studienteam sind für die Analyse der Studiendaten verantwortlich. Die offizielle klinische Datenbank in RedCAP wird nicht analysiert, bis die medizinische/wissenschaftliche Überprüfung abgeschlossen ist, Protokollverletzer identifiziert wurden (falls zutreffend) und die Daten für vollständig erklärt wurden.

Variablen/Interessante Zeitpunkte Das primäre Ergebnis ist eine Verzögerung der Ruptur des dominanten Follikels um 5 Tage (ja/nein) zwischen Gruppe 1 (nur ENG-Implantation) und Gruppe 2 (UPA mit ENG-Implantation am selben Tag). Wenn das Datum des Follikelbruchs allein durch Ultraschall unklar war, verwenden die Ermittler die Serumhormonspiegel, um den Tag des Bruchs zu bestimmen. Diese Messungen umfassen den Tag des Follikelkollaps, Tag und Wert des höchsten LH, Tag und Wert des höchsten Progesteronspiegels. Die Ermittler verwenden einen Östradiolspiegel von > 100 pg/ml, um zu bestätigen, dass der vergrößerte Follikel am Behandlungstag der dominante Follikel ist.

Dies ist eine Pilotstudie, um Punktschätzungen für zukünftige Studienvorschläge zu erhalten. Aktuelle Daten zur Ovulationsfunktion bei Implantation in der Mitte des Zyklus oder zu den pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen UPA und ENG am selben Tag fehlen.

Sollten die Daten zeigen, dass der Eisprung innerhalb von 5 Tagen nach kombinierter UPA-Anwendung und ENG-Implantat-Initiation zu weniger als 15 % erfolgt, werden die Prüfärzte eine ausreichend fundierte Studie zur Bewertung der Ovulationsverzögerung mit UPA allein im Vergleich zu UPA mit ENG-Implantat-Initiation durchführen. Dieser Befund würde zeigen, dass die Beziehung zwischen UPA und dem ENG-Implantat möglicherweise anders ist als bei oralen Gestagenen. Wenn der Eisprung bei kombinierter Anwendung dieser Medikamente zu 15 % in den ersten 5 Tagen auftritt, würde dies die derzeitige Praxis unterstützen, die Implantatinsertion nach der UPA-Verabreichung zu verzögern.

Sollten die Daten zeigen, dass die ENG-Implantat-Insertion allein in Gegenwart eines dominanten Follikels den Eisprung um >85 % verzögert oder stoppt, werden die Forscher eine ausreichend fundierte Studie durchführen, in der das ENG-Implantat allein auf EC untersucht wird. Wenn der Eisprung > 15 % auftritt, würde dies die Fortsetzung der Praxis unterstützen, eine Backup-Methode anzuwenden, wenn ein Implantat nach den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus eingesetzt wird.

Diese vordefinierten Kriterien zur Beurteilung, ob und wie vorzugehen ist, stehen im Einklang mit den CONSORT-Richtlinien für randomisierte Pilot- und Machbarkeitsstudien.[11]