Klinische Studie zur Bewertung pharmakologischer Wechselwirkungen zwischen γ-Hydroxybutyrat (GHB) und Cobicistat (GHB_Cobi)

Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB) ist eine endogene Verbindung, die in den meisten Säugetiergeweben in nanomolaren Konzentrationen vorkommt und ein Nebenmetabolit oder Vorläufer von Gammaaminobuttersäure (GABA) ist. GHB wurde erstmals 1960 von dem französischen Biochemiker H.-M. Laborit, der nach Analoga von GABA suchte. Derzeit ist medizinisch formuliertes GHB-Natriumoxybat (Xyrem®) in verschiedenen Ländern für so unterschiedliche Anwendungen wie Vollnarkose, Behandlung von Alkoholentzug und -sucht sowie Kataplexie im Zusammenhang mit Narkolepsie zugelassen.

Die Pharmakokinetik von GHB ist durch eine schnelle orale Resorption mit Spitzenkonzentrationen im Plasma 20–45 min nach der Einnahme und einer Halbwertszeit von 20–30 min gekennzeichnet. Der Großteil der Dosis wird innerhalb von 4-8 h vollständig eliminiert. Der Metabolismus von GHB erfolgt über die GHB-Dehydrogenase, die es in Bernsteinsäuresemialdehyd umwandelt und durch einen zweiten Oxidationsschritt mit Umwandlung in Bernsteinsäure schließlich zu Wasser verstoffwechselt und als Kohlendioxid über die Atmung ausgeschieden wird. Die GHB-Exposition ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht, und es wurde ein präsystemischer (hepatischer First-Pass) Metabolismus vermutet, der durch das CYP450-System beim Menschen vermittelt wird.

In den 1980er Jahren führte der leichte Zugang zu GHB-haltigen Produkten zu verschiedenen nicht zugelassenen Anwendungen, darunter Gewichtsverlust, Bodybuilding und die Behandlung von Schlaflosigkeit, manchmal mit schwerwiegenden Langzeitfolgen. In den letzten Jahren ist GHB aufgrund einer erheblichen Zunahme der Zahl von Vergiftungsfällen in Notaufnahmen einiger Länder zu einem Hauptanliegen geworden.

Da die Droge sowohl preiswert als auch leicht einzunehmen ist, ist sie als "Partydroge" beliebt. Die beruhigende und euphorisierende Wirkung von GHB in niedrigen Dosen (20-30 mg/kg) hat der Droge den Spitznamen „Liquid Ecstasy“ eingebracht. Bei höheren Dosen (> 50 mg/kg) sind die hypnotischen Wirkungen ausgeprägter und bei Dosen > 60 mg/kg können Koma, Krämpfe und Atemdepression auftreten. Das klinische Kennzeichen einer GHB-Vergiftung ist ein rasch einsetzendes Koma mit Atemdepression, Hypoventilation und Bradykardie. Die Kombination mit Alkohol verstärkt diese Wirkungen, insbesondere Atemdepression und Hypotonie.

Es wird angenommen, dass der regelmäßige Konsum von GHB in der Lesben-, Schwulen-, Bisexuellen- und Transgender-Community relativ hoch ist. Anekdotische Beweise deuten darauf hin, dass der GHB-Konsum zunimmt, was teilweise auf eine Zunahme des Auftretens von Chemsex zurückzuführen sein könnte. Chemsex ist eine spezifische Form des Freizeitdrogenkonsums, bei der bestimmte Drogen wie GHB/γ-Butyrolacton (GBL), Methylamphetamin und Mephedron allein oder in Kombination verwendet werden, um sexuelle Sitzungen zu verstärken oder zu verlängern. Solche Sitzungen können mehrere Tage dauern, mehrere Partner einbeziehen und risikoreiches Verhalten beinhalten.

Obwohl das Phänomen Chemsex ursprünglich auf die Metropolregion London beschränkt war, breitet es sich in anderen europäischen Großstädten aus, was es zu einem aufkommenden globalen Gesundheitsproblem macht. Chemsex ist besonders häufig bei Männern, die Sex mit anderen Männern haben (MSM), und bei Menschen mit HIV (PLWH), wobei bis zu 50 % der HIV-positiven MSM angaben, in den letzten Monaten an Chemsex teilgenommen zu haben.

Der Konsum von Freizeitdrogen bei Menschen mit HIV wurde mit Hochrisikopraktiken für sexuell übertragbare Krankheiten in Verbindung gebracht. Darüber hinaus kann die Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, zu pharmakologischen Wechselwirkungen mit dem potenziellen Risiko einer Überdosierung führen. Bemerkenswerterweise hat die weit verbreitete Verwendung von Chemsex-Medikamenten zu erhöhten Raten von Überdosierungen und damit verbundenen Todesfällen geführt, und Handley & Flanagan haben seit 2008 in England und Wales eine Zunahme der Fälle von tödlichen Vergiftungen mit GHB, Mephedron und Ketamin gemeldet. Auch aus den USA, Kanada, Europa und Australien wurden GHB-assoziierte Todesfälle gemeldet.

Cobicistat (GS-9350) ist ein pharmakokinetischer Verstärker, der entwickelt wurde, um die CYP3A-Aktivität zeit- und konzentrationsabhängig zu hemmen und so andere antiretrovirale Medikamente zu verstärken. Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten, dass es die Plasmaexposition von Elvitegravir, Atazanavir und Darunavir erhöhen kann. In ähnlicher Weise erhöht Cobicistat die Exposition gegenüber vielen anderen Xenobiotika. Beispielsweise ist bekannt, dass die Hemmung von CYP3A4 zu einem signifikanten Anstieg der Konzentrationen von Sildenafil und anderen Mitteln gegen erektile Dysfunktion führt und dass in diesem Szenario eine Dosisanpassung erforderlich ist. In ähnlicher Weise erhöhte die Hemmung von CYP3A4 die Ketamin-Exposition in einer kleinen klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen.

In der Literatur gibt es zwei Fallberichte über gut dokumentierte lebensbedrohliche Überdosierungen von GHB und MDMA bei HIV-positiven Patienten, die mit hohen Ritonavir-Dosen (600 mg zweimal täglich) behandelt wurden. Die Möglichkeit dieser Arzneimittelinteraktion mit den derzeit verwendeten niedrigen Dosen von Pharmakoenhancern (Ritonavir 100 mg qd, Cobicistat 150 mg qd) ist jedoch immer noch umstritten, trotz Daten, die auf die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen zwischen Cobicistat und GHB hindeuten, formale pharmakokinetische Studien Eine Bewertung dieser Frage fehlt.