Propranolol als Anxiolytikum zur Reduzierung des Einsatzes von Beruhigungsmitteln bei kritisch kranken Erwachsenen, die eine mechanische Beatmung erhalten (PROACTIVE)

Hintergrund und Begründung:

Kritisch kranke Patienten benötigen oft eine Sedierung, um sich wohl zu fühlen und eine mechanische Beatmung zu tolerieren. Es gibt international anerkannte Richtlinien für die Sedierung kritisch kranker Patienten, und Dexmedetomidin und Propofol werden als Beruhigungsmittel gegenüber Alternativen wie Benzodiazepinen empfohlen. Es gibt jetzt einen besorgniserregenden Mangel an Propofol in Kanada, der Europäischen Union und Teilen der USA. Die Versorgung mit Dexmedetomidin, einer teuren Alternative zu Propofol, gilt inzwischen als gefährdet. Es ist als Monotherapie zur tiefen Sedierung ungeeignet, und die meisten Krankenhäuser in Kanada beschränken die Anwendung aufgrund der hohen Kosten auf 48 Stunden. Dies macht es daher für die Behandlung von COVID-19 ungeeignet. Andere Beruhigungsmittel für die mechanische Beatmung sind Benzodiazepine (z. Midazolam), aber diese sind mit einer höheren Sterblichkeit durch Sepsis, einer höheren Inzidenz von Delirien und einer längeren Verweildauer auf der Intensivstation verbunden. Allerdings ist auch Midazolam derzeit Mangelware. Der Mangel an Beruhigungsmitteln wird sich auf die Praxis der Intensivpflege ebenso auswirken wie der Mangel an mechanischen Beatmungsgeräten; Propofol, Midazolam und Dexmedetomidin wurden alle am 31. März 2020 von Health Canada als „Tier 3 Shortages“ aufgeführt – mit „den größten potenziellen Auswirkungen auf Kanadas Arzneimittelversorgung und Gesundheitssystem … basierend auf der geringen Verfügbarkeit alternativer Lieferungen, Inhaltsstoffe oder Therapien."

Bei kritisch kranken Patienten kann das sympathische Nervensystem hyperaktiv werden und Neurotransmitter wie Noradrenalin (NE) produzieren, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu erhöhen. Im Gehirn stellt ein pontiner Kern namens Locus ceruleus (LC) den Großteil der NE des Gehirns bereit. LC adrenerger Input zum medialen Septumbereich und medialen präoptischen Bereich des Vorderhirns vermittelt Erregung.

Sympatholytika wurden früher verschrieben, um Unruhe bei kritischen Erkrankungen zu bewältigen. Dexmedetomidin ist ein solches Beispiel, ein intravenöser Alpha-2-Agonist, der leicht in das Zentralnervensystem eindringt. Es hat eine antinoradrenerge Wirkung im Locus Ceruleus und erhöht folglich die inhibitorische GABA-Neuronenaktivität im Vorderhirn. Clonidin ist ein oral und intravenös zu verabreichendes Mittel, das hochgradig fettlöslich ist und das Zentralnervensystem gut durchdringt. Es wurde auf Intensivstationen gut untersucht. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte jedoch, dass die Verwendung von Clonidin die Aufenthaltsdauer oder Beatmungsdauer bei kritisch kranken Patienten nicht verkürzte und nur zu einer geringfügigen Verringerung der Verwendung von Opioiden führte. Propranolol ist ein nicht-selektiver beta-adrenerger Antagonist, der in Kanada zur Behandlung von Bluthochdruck, Angina pectoris, Arrhythmien, Migräne und Phäochromozytom zugelassen ist. Es wurde auch off-label zur Behandlung von Angststörungen wie posttraumatischen Belastungsstörungen eingesetzt. Es ist ein lipophiles Molekül, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und kann die Fähigkeit des Locus ceruleus blockieren, das Vorderhirn zu aktivieren, ähnlich wie Alpha-2-Agonisten. In Rattenmodellen verzögert Propranolol das Erwachen aus einem Zustand der Anästhesie.

Eine umfangreiche Suche in PubMed und Web of Science ergab keine veröffentlichten Studien mit Propranolol als Beruhigungsmittel bei kritischen Erkrankungen oder mechanischer Beatmung. In einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen wurde jedoch gezeigt, dass Propranolol die Unruhe signifikant reduziert. Beobachtungsstudien bei traumatischen Hirnverletzungen haben gezeigt, dass die Anwendung von Propranolol mit einer kürzeren Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation und möglicherweise einem geringeren Sterblichkeitsrisiko verbunden ist, ohne dass Berichte über signifikante Nebenwirkungen vorliegen. Eine Meta-Analyse von 10 randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit schweren Verbrennungen ergab, dass Propranolol die Krankenhausaufenthaltsdauer verkürzte. Andere Studien haben gezeigt, dass Propranolol positive Auswirkungen auf den Katabolismus bei kritischen Erkrankungen haben und die Herzfunktion und das Überleben in Tiermodellen der Herzwiederbelebung verbessern kann. Dieses Studienteam veröffentlichte eine monozentrische retrospektive Studie mit 64 beatmeten Patienten, die herausfand, dass die Einleitung von Propranolol mit einer Verringerung der Propofol-Dosis um 86 % und einer Verringerung der Midazolam-Dosis um etwa 50 % verbunden war, während das gewünschte Sedierungsziel beibehalten wurde.

Wenn Propranolol die von mechanisch beatmeten Patienten (entweder mit oder ohne COVID-Erkrankung) erforderlichen Beruhigungsmitteldosen auf das in der retrospektiven Studie dieses Teams beobachtete Maß reduziert, würde dies die Verwendung von Beruhigungsmitteln effektiv um das Zwei- bis Siebenfache reduzieren. Die Kosten für die durchschnittliche Tagesdosis von Propranolol, die in der retrospektiven Studie verwendet wird (~120 mg), würden 0,27 $ betragen (Apothekenkosten im The Ottawa Hospital) und Propranolol ist in Kanada und auf der ganzen Welt reichlich vorhanden.

Basierend auf diesen Daten kann Propranolol Intensivmedizinern ermöglichen, mechanisch beatmete Patienten mit ihren üblichen Ansätzen zu sedieren, außer mit wesentlich niedrigeren Dosen von Beruhigungsmitteln. Dies würde nicht nur die Nutzung des derzeit begrenzten Angebots an Beruhigungsmitteln erweitern, sondern auch die Medikamentenkosten auf Intensivstationen in Kanada und weltweit erheblich senken.

Versuchsziel:

Verringert die Zugabe von Propranolol zu einem Standard-Sedierungsschema die Dosis des Sedativums, die bei kritisch kranken Patienten benötigt wird, die eine mechanische Beatmung benötigen?

Studiendesign:

Offene, randomisierte kontrollierte Studie (RCT), 1:1-Zuordnung

Patientenpopulation:

Teilnehmer sind erwachsene Patienten, die auf einer Intensivstation aufgenommen werden und voraussichtlich > 48 Stunden mechanisch beatmet werden müssen, die intravenöse Beruhigungsmittel benötigen, um ein Sedierungsziel zu erreichen, das voraussichtlich > 48 Stunden stabil bleibt.

Intervention:

Patienten, die in den Interventionsarm randomisiert wurden, erhalten Propranolol enteral mit einer Anfangsdosis von 20 mg alle 6 Stunden für zwei bis vier Dosen und werden dann alle 24 Stunden (+/- 6 Stunden) mit 10-mg-Dosiserhöhungen je nach klinischem Befund für eine Aufwärtstitration neu bewertet Antwort. Die in der Interventionsgruppe zu verwendende Höchstdosis beträgt 60 mg alle 6 Stunden. Die Entscheidung, Propanolol zu titrieren, wird täglich in Visiten getroffen; Aus diesem Grund erhalten die Teilnehmer 2-4 Dosen mit 20 mg (um die Zeit von der Registrierung bis zur Visite am nächsten Tag auszugleichen) und die Titration erfolgt alle 24 Stunden +/- 6 Stunden (um das Timing der Runden zu berücksichtigen). Das Timing der Titration basiert auf klinischen Runden, sodass die Entscheidung zur Titration vom klinischen Team so getroffen werden kann, dass es mit ihren klinischen Arbeitsabläufen übereinstimmt und die tatsächliche klinische Praxis auf der Intensivstation widerspiegelt.

Die tägliche Dosistitration richtet sich nach hämodynamischen Markern, die auf die erwartete Sympatholyse durch Propranolol hinweisen. Die Aufwärtstitration von Propranolol sollte mit einer Abwärtstitration von Beruhigungsmitteln zusammenfallen, bis ein Mindestniveau der Beruhigungsmittelinfusion erreicht ist (Propofol

Primäres Ergebnis und Stichprobengröße:

Das primäre Ergebnis ist ein Vergleich der Änderung der Dosis des primären Sedativums vom Ausgangswert bis zum Tag 3 der Studie in der Interventionsgruppe im Vergleich zur gleichen Änderung in der Kontrollgruppe – der Unterschied in den Unterschieden. Angesichts der weltweiten Notwendigkeit einer erheblichen Reduzierung des Sedativaverbrauchs bei mechanisch beatmeten Patienten gehen wir davon aus, dass eine 70-prozentige Reduzierung der Sedativosis klinisch sinnvoll wäre, was der Differenz zwischen den für die Studieneignung erforderlichen Sedativinfusionsdosen (d. h. Propofol > 1,5 mg/kg/h) und die Mindestdosen, unterhalb derer Propranolol nicht mehr erhöht würde (d. h. Propofol

Statistische Analyse:

Das primäre Ergebnis wird als Unterschied in Unterschieden analysiert – die Änderung der Beruhigungsdosis von der Grundlinie bis zu Tag 3 (definiert als der 24-Stunden-Zeitraum, der 60 Stunden nach der Aufnahme beginnt) in der Interventionsgruppe gegenüber der gleichen Änderung in der Kontrollgruppe. Der Mann-Whitney-U-Test wird als nichtparametrischer Test unabhängiger Stichproben für dieses Ergebnis sowie für die sekundären Ergebnisse verwendet, die sich auf die Beruhigungsmitteldosierung an Tag 3 im Vergleich zum Ausgangswert beziehen. Für sekundäre Ergebnisse werden die Gruppen unter Verwendung von ungepaarten statistischen Tests verglichen – Chi-Quadrat für Proportionen und ungepaarte t-Tests oder Mann-Whitney-Tests, je nach Eignung für parametrische und nichtparametrische Daten. Die Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Geschlecht sowie der Betablocker-Verschreibung vor der Intensivstation werden als geplante Subgruppenanalysen analysiert.

Ethische Überlegungen:

Für die Durchführung dieser klinischen Studie wurde ein No-Objection-Letter von Health Canada und dem Research Ethics Board eingeholt. Ein etabliertes Data Safety Monitoring Committee (DSMC) wird unerwünschte Ereignisse bewerten. Das DSMC wird zwei vorläufige Sicherheitsanalysen durchführen, und die Studie wird beendet, wenn das DSMC das Risiko unerwünschter Ereignisse auf der Grundlage der Rate der unerwünschten Ereignisse feststellt, die in dieser klinischen Studie dem Ausschuss gemeldet wurden, den potenziellen Nutzen überwiegt. Die informierte Zustimmung wird von jedem Teilnehmer oder seinem gesetzlichen Ersatzentscheidungsträger eingeholt.