PRÄZISIONSMEDIZIN ZUR BEKÄMPFUNG VON Frailty endokrin-metabolischen Ursprungs (PROMETEO)

Gesamtzusammenfassung Frailty resultiert aus der lebenslangen Akkumulation von Schäden durch alters- und krankheitsbedingte Beeinträchtigung des Reparaturnetzwerks. Das Ausmaß des Zellschadens, der erforderlich ist, um die Funktion zu verändern, ist ungewiss und wird individuell bestimmt. Die Bewertung der kumulativen Dysfunktion in verschiedenen Systemen (Hormon-, Stoffwechsel-, Immun-, Herz-Kreislauf- und Skelettsystem) ist von entscheidender Bedeutung, da die Beziehung zur Gebrechlichkeit nicht linear und nicht mit dem Schweregrad in einem System verknüpft ist. Wenn subtile, abnehmende Funktionen ein aggregiertes entscheidendes Niveau erreichen und Gebrechlichkeit offensichtlich wird. Die gebrechliche Person ist diejenige, die nach einem leichten Stressereignis eine größere Verschlechterung durchmacht, die sich als funktionelle Abhängigkeit (Krankenhausaufenthalt) manifestiert, und die nicht zur Ausgangshomöostase zurückkehrt (bevorzugt Polypharmazie). Durch die Implementierung der Präzisionsmedizin werden retrospektive und prospektive Daten, die in fünf Referenzzentren in dicht besiedelten Regionen Italiens gesammelt wurden, zusammengeführt und gründlich analysiert. Dieses Netzwerk zielt darauf ab, neue Biomarker, Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung und ein vereinfachtes Management für komplexe multiple endokrine Komorbiditäten zu identifizieren. Das Netzwerk wird neu auftretende und weit verbreitete Erkrankungen im Zusammenhang mit Gebrechlichkeit untersuchen: Gonaden und Nebennieren, Stoffwechsel, Neuroendokrin, Skelett. Das Netzwerk wird Scores und auf Präzisionsmedizin basierende Algorithmen für die schwache Bevölkerung generieren, die oft von klinischen Studien ausgeschlossen ist, während es den größten Teil der Gesundheitsausgaben aufnimmt.

Hintergrund Frailty nimmt weltweit zu. Patienten mit mehreren endokrinen und metabolischen Komorbiditäten (MEDs) sind einem hohen Risiko für unangemessene Verschreibungen ausgesetzt, mit negativen Auswirkungen auf die Gesundheitsergebnisse und Kosten. Endokrine und metabolische Komorbiditäten treten häufig nebeneinander auf, wobei Gebrechlichkeit der gemeinsame Endpunkt bei Patienten ist, die eine intensivmedizinische Versorgung benötigen (Stürze, Behinderung, Krankenhausaufenthalt und Mortalität). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Medikamente verschlimmert die Gebrechlichkeit, indem sie das Risiko von Wechselwirkungen und Nebenwirkungen erhöht und die Wirksamkeit verringert. Die Kosten für die Unterstützung dieser Hochrisikopopulation sind für das National Health System (NHS) nicht mehr tragbar. Die Pathophysiologie der Gebrechlichkeit ist kaum verstanden, aber häufig sind multiple endokrine Dysfunktionen damit verbunden. Fehlregulationen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden- und Nebennierenachse sind häufig mit Stoffwechselerkrankungen (Typ 2 Diabetes Mellitus-T2D) sowie Knochenerkrankungen assoziiert. Im Jahr 2018 zeigten Daten der European Male Ageing Study (EMAS), dass sowohl androgene als auch nicht-androgene anabole Hormone unabhängig voneinander mit einer Veränderung des Gebrechlichkeitsstatus assoziiert waren. Andere Studien zeigten, dass Gebrechlichkeit unabhängig mit chronisch erhöhtem Tagescortisol assoziiert war. Diabetes und Osteoporose (OP) sind häufig mit einer erheblichen gesundheitlichen Belastung verbunden, insbesondere bei älteren Menschen. Diabetes ist zudem mit einem breiten Spektrum an Komorbiditäten verbunden (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Beeinträchtigung der Knochenqualität, Hypogonadismus, verminderte Lebensqualität, Adipositas). OP ist eine komplexe Erkrankung, deren Pathogenese auf dem Zusammenwirken verschiedener prädisponierender genetischer und epigenetischer Faktoren, die den Knochen- und Mineralstoffwechsel regulieren, und nicht skelettalen Risikofaktoren beruht, die das Sturzrisiko beeinflussen könnten. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), epigenetische Faktoren und zirkulierende Mikro-RNA haben neue Horizonte für die Entdeckung von genetischen Loci und Varianten eröffnet, die mit OP und Frakturrisiko assoziiert sind, und replizierte genetische Loci identifiziert, die mit OP assoziiert sind. Zirkulierende microRNA-Profile haben auch einen prognostischen Wert, was sie zu attraktiven, blutbasierten, nicht-invasiven Biomarkern für die Vorhersage und Einstufung endokriner Erkrankungen macht. Darüber hinaus deuten Hinweise darauf hin, dass Entzündungen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Gebrechlichkeit spielen, und zwar durch eine abnormale, geringgradige entzündliche chronische Reaktion, die auf Reize überempfindlich reagiert. Mehrere entzündliche Zytokine wurden unabhängig voneinander mit Gebrechlichkeit in Verbindung gebracht, und in der kürzlich veröffentlichten DREAM-Studie wurde ein Zusammenhang zwischen der Immunzellfunktion und den Steroidhormonspiegeln nachgewiesen. Das Ansprechen auf die Therapie bei T2D ist häufig patientenbezogen, insbesondere bei gebrechlichen Patienten. Allerdings werden spezifische Biomarker für die Krankheitsüberwachung und Vorhersage des Krankheitsverlaufs oder Therapieansprechens benötigt. Schließlich sind Hypophysenerkrankungen mit erhöhter Mortalität und Morbidität verbunden. Dies kann ein direkter Effekt der hormonellen Hypersekretion sein, aber auch sekundär zu Hypopituitarismus (HP), der durch Masseneffekte verursacht wird, oder eine direkte Folge eines Traumas, sowie eine wichtige Nebenwirkung der Behandlung selbst bei Hypophysenläsionen (neuartige Immun-Checkpoint-Inhibitoren). ). HP wird weltweit unterdiagnostiziert und ist heimtückisch mit enormen Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL). Alle oben genannten und mehrere andere Studien deuten auf eine wichtige Rolle des endokrinen Systems bei der Entstehung von Gebrechlichkeit hin. Es ist sehr wahrscheinlich, dass Komorbiditäten und Medikamente die Gebrechlichkeit endokrinen und metabolischen Ursprungs beschleunigen können. Schließlich haben sich einige Algorithmen in Bezug auf unangemessene Verschreibungen als besonders zuverlässig erwiesen. Die Kombination klinischer, epidemiologischer, sozialer, Krankenhauseinweisungs- und Arzneimittelverschreibungsdaten hat sich als gültiger Ansatz erwiesen, um unangemessene Verschreibungen aufgrund von Arzneimittelunwirksamkeit zu identifizieren und die Kosten der Polypharmazie zu bewerten.

Hypothese und Bedeutung Dysregulation der Glucocorticoid-Sekretion und Hypogonadismus aufgrund von primären Nebennieren- oder Gonadenerkrankungen sind unabhängige Faktoren für Gebrechlichkeit und das Versagen einer wirksamen Behandlung von Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- und Knochenerkrankungen. Die sofortige Wiederherstellung der Gonaden- und Nebennierenfunktion, wenn sie verändert ist, kann die Notwendigkeit einer Verschreibung mehrerer Medikamente verringern, die zur Bekämpfung von Bluthochdruck, kardiovaskulärem Umbau, Osteoporose und Diabetes mellitus erforderlich ist.

Weniger als 50 % der Patienten mit T2D hatten eine gute glykämische Kontrolle. Das Verständnis der Mechanismen von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Inhibitoren und Glucagon-like Peptide 1 (GLP1)-Rezeptor-Agonisten-Therapie ist erforderlich, um das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen. Genetische Analyse und zirkulierendes microRNA-Profiling können bei der Auswahl geeigneter blutzuckersenkender Medikamente bei T2D-Patienten helfen.

Die hohe Prävalenz von Hypophysen- und neuroendokrinen Erkrankungen hat einen signifikanten Einfluss auf Morbidität, Mortalität und Lebensqualität. Maßgeschneiderte diagnostische und therapeutische Strategien werden zu einer frühen Diagnose dieser Krankheiten und ihrer Komplikationen führen, was es ermöglicht, das beste langfristige Management auszuwählen.

Eine Korrelation zwischen genetischem und epigenetischem OP-Risiko und Fragilitätsfrakturen (FF), zwei Hauptkomponenten von Gebrechlichkeit, wird angenommen, und die Forscher zielen darauf ab, die Probanden mit höherem Risiko frühzeitig zu identifizieren und ihre Reaktion auf Anti-Fraktur-Medikamente vorherzusagen.

Einige komplexe endokrine Erkrankungen erfordern einen umfangreichen Einsatz von Gesundheitsressourcen. Daten zur Gesundheitsversorgung (Health Care Inanspruchnahme, HCU) bieten genaue Informationen über die Prävalenz, Inzidenz und Dauer des Drogenkonsums und liefern ein umfassendes Bild der therapeutischen Gewohnheiten. Die Verknüpfung von Verschreibungs- und klinisch-administrativen Daten könnte es diesem Netzwerk ermöglichen, die unangemessenen Verschreibungsmuster und den Zusammenhang mit schlechteren klinischen Ergebnissen zu untersuchen.

Implikationen der Studie Die Fallbelastung durch Krankenhausversorgung, diagnostische Verfahren und Arzneimittelkosten für nicht übertragbare Krankheiten übersteigt die Tragfähigkeit in allen Ländern mit negativen Auswirkungen auf das öffentliche Gesundheitssystem. Der exponentielle Kostenanstieg ist auf die Alterung der Bevölkerung, die Prävalenz chronischer Erkrankungen, verbesserte Akutversorgung und neue teure Medikamente zurückzuführen. Die Rationalisierung der Ausgaben ist obligatorisch. Die Personalisierung diagnostischer Verfahren, therapeutischer Ansätze und des Komorbiditätsmanagements bei weit verbreiteten Erkrankungen ist nur der unmittelbar nachhaltige Ansatz. Die endokrinen und metabolischen Störungen bieten das ideale Modell, um die Vorteile des Wechsels von einem nicht personalisierten Ansatz zu präzisen ätiologischen Behandlungsstrategien zu quantifizieren. Dies kann zu einem schnellen und erheblichen Rückgang der Kostenausgaben in Bezug auf die Anzahl der Krankenhauseinweisungen, vorgeschriebenen Untersuchungen und unsachgemäßen Medikamentengebrauch führen. Erwartete Ergebnisse sind eine Reduzierung der NIH-Kosten aufgrund von Einsparungen bei 1) Polypharmazie und 2) reduzierten Krankenhausaufenthalten für die größere Wirksamkeit von verschriebenen Medikamenten unter Verwendung eines personalisierten Algorithmus, 3) reduzierten Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit mehreren Medikamenten.