Präoperativer Bintrafusp Alfa bei operablem Urothelkarzinom der Blase (PEBBLE)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
3. Alter ≥ 18 Jahre
4. Histopathologisch bestätigtes Urothelkarzinom (T2-T4aN0-1M0) der Blase, bei dem eine radikale Zystektomie mit bilateraler Beckenlymphknotendissektion indiziert ist. Patienten mit „varianter Histologie“ wie mikropapillären, plasmozytoiden, verschachtelten, sarkomatoiden, mikrozystischen, Plattenepithel- und Adeno-Varianten des Urothelkarzinoms müssen mehr als 50 % des Tumorgewebes mit Übergangszellmuster aufweisen.
5. Resterkrankung nach TURBT oder Endoskopie (chirurgischer Befund, Zystoskopie oder radiologische Präsenz).
6. Fit und geplant für die Operation (gemäß den lokalen Richtlinien).
7. N0-1- und M0-Krankheit CT oder MRT (innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung). Patienten mit N2-Krankheit in Querschnittsbildgebung sind von der Studie ausgeschlossen.
8. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben mit zugehörigem Pathologiebericht, die als verfügbar und für zentrale Tests ausreichend bestimmt wurden.
9. Patienten, die eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie ablehnen oder bei denen eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet ist.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
11. Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 Zyklus 1 für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter.
12. Hochwirksame Verhütungsmethode während der gesamten Studie bis 2 Monate nach der letzten Dosis Bintrafusp alfa bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und 4 Monate nach der letzten Dosis Bintrafusp alfa bei männlichen Patienten.
13. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere und stillende Patientinnen.
2. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
3. Frühere intravenöse Chemotherapie oder Immuntherapie bei Blasenkrebs.
4. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
5. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, Anti-CTLA-4, Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischem Anti-PD-L1-Antikörper oder Pathway-Targeting-Mitteln.
6. Hat eine vorherige Strahlentherapie der Blase erhalten.
7. Die Patienten dürfen in den 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 keine oralen oder intravenösen (IV) Steroide erhalten haben. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (d. h. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent erlaubt.
8. Erhaltene therapeutische IV-Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind förderfähig).
9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
10. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Einschreibung.
11. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme.
12. Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).
13. Andere bösartige Erkrankungen als Urothelkarzinom der Blase innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ der Zervix, Basal- oder Plattenepithelhaut Krebs oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und kein Prostata-spezifisches Antigen (PSA) auftrat Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 3 + 4 und PSA < 10 ng/ml aktiv überwacht und behandlungsnaiv).
14. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-CT-Scans (Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist erlaubt).
17. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit einem stabilen Insulinregime kontrolliert werden, sind teilnahmeberechtigt.
18. Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und a positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
19. Positiver HIV-Test.
20. Patienten mit aktiver Tuberkulose.
21. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, es sei denn, sie erhalten eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons.
22. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretene größere Blutungsereignisse (d. h. Blutungen ≥ 2. Grades in den 30 Tagen vor der Behandlung
23. Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
24. Erhalten einer chronischen systemischen Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.