Talazoparib bei fortgeschrittenen Brustkrebspatientinnen mit homologem rekombinantem Mangel

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ≥19 Jahre alt.
2. Pathologisch dokumentierter Brustkrebs, der nicht resezierbar oder metastasiert ist

3. Tumor mit homologem Rekombinationsmangel (HRD), definiert durch

   • Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutation
   • Mutation der Gene der homologen Rekombinationsreparatur (HRR).
   • HRD wurde durch einen funktionellen Assay zur Bildung von RAD51-Herden nachgewiesen
   • HRR-Gene: ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D und RAD54L
4. Zuvor mit einem Taxan behandelt, es sei denn, diese Behandlung war kontraindiziert (sei es bei rezidivierenden/metastasierten Patienten oder bei neoadjuvanten/adjuvanten Patienten).
5. Eine vorherige Behandlung mit Platintherapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand ist zulässig, sofern beim Patienten während der Platinbehandlung keine Progression aufgetreten ist. Wenn der Patient mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Platintherapie behandelt wurde, ist nach der letzten Dosis ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erforderlich.

6. Dokumentierte radiologische Progression (während oder nach der letzten Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie).

   - Wenn die Patienten innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten haben, wird dies als systemische Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung gezählt.

7. Seit der letzten Chemotherapie sind mindestens 3 Wochen vergangen
8. Seit der letzten Hormontherapie oder Strahlentherapie (einschließlich palliativer Bestrahlung) sind mindestens 2 Wochen vergangen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
10. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn eine CT nicht möglich ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST v.1.1 geeignet ist.

11. Männliche und weibliche Probanden im fortpflanzungsfähigen/gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7,0 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden oder Geschlechtsverkehr zu vermeiden.

    - Diese Studie empfiehlt das „Kupfer-T-Intrauterinpessar“ als hochwirksame Verhütungsmethode (<1 % Ausfallrate)

12. Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L
    • Serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dl [Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.]
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5x ULN sein
    • Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
13. Negativer Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung bei prämenopausalen Patientinnen.
14. Fähigkeit, Protokolle während des Studienzeitraums zu verstehen und einzuhalten
15. Patienten sollten vor Studienbeginn eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitor
2. Wenn der Patient jedoch an einer klinischen Studie zur Bewertung eines adjuvanten PARP-Inhibitors teilgenommen hat, darf der Patient in die vorliegende Studie aufgenommen werden, wenn der Patient 6 Monate nach Abschluss der PARP-Inhibitor-Therapie erneut auftritt. Nicht mehr als drei Linien vorheriger systemischer Chemotherapie, ausgenommen neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie. (Keine Einschränkung bei der Hormontherapie. Hormontherapie wird nicht als vorherige Linie gezählt)
3. Wenn es eine Standardbehandlung für metastasierten Brustkrebs gibt.

4. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer

   • Malignität, behandelt mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥3 Jahre
   • kontralateraler Brustkrebs
   • Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartige Lentigo-Erkrankung ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
5. Patienten mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die dazu führt, dass keine Medikamente oral eingenommen werden können, einem Malabsorptionssyndrom, der Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, früheren chirurgischen Eingriffen, die die Absorption beeinträchtigen, einer unkontrollierten Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
6. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose

7. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression.

   - Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden. Patienten mit Rückenmarkskompression, sofern nicht davon ausgegangen wird, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und der Nachweis einer klinisch stabilen Erkrankung für 28 Tage vorliegt

8. aktive Infektion oder immungeschwächte Patienten, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B, Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper).

   - Personen mit einfachem HBV-Träger, einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

9. Patienten, bei denen eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln bekannt ist, die chemisch mit einem der Studienwirkstoffe oder deren Hilfsstoffen verwandt sind.
10. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.
11. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.