Amantadin für COVID-19 (ACT)

HINTERGRUND

Weltweit hat die Corona-Viruskrankheit 19 (COVID-19) mehr als 2,2 Millionen Todesfälle verursacht.

Die meisten infizierten Fälle weisen leichte respiratorische Symptome und Fieber auf und erholen sich spontan innerhalb von zwei Wochen. In etwa 20 % der Fälle entwickelt sich die Krankheit jedoch zu einer Lungenentzündung und in den schwersten Fällen zu Atemstillstand, Funktionsstörungen mehrerer Organe und zum Tod. Personen im Alter von ≥ 50 Jahren und Erwachsene mit bekannter Komorbidität oder Adipositas sind besonders gefährdet für einen schweren Krankheitsverlauf.

Innerhalb des letzten Jahres haben sich Behandlungen in randomisierten kontrollierten Studien bei schwerem COVID-19 als vorteilhaft erwiesen. Es wurde jedoch nicht nachgewiesen, dass eine Behandlung das Fortschreiten von leichtem zu schwerem COVID-19 hemmt. Eine solche Behandlung könnte potenziell große Auswirkungen auf die langfristige Morbidität und Mortalität haben, insbesondere in Gebieten mit eingeschränktem Zugang zu Impfstoffen. Der schnellste Weg, eine solche Behandlung zu identifizieren, können umfunktionierte Medikamente sein. Weitere Vorteile von umfunktionierten Arzneimitteln sind erschwingliche Preise und bekannte Sicherheitsprofile.

Amantadin ist ein potenzieller Behandlungskandidat, der seit Jahren in der Klinik zur Behandlung der Influenzavirus-A-Infektion und zur Behandlung von Dyskinesien im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit eingesetzt wird. Darüber hinaus wurde eine mögliche Umnutzung von Amantadin zur Vorbeugung und Behandlung einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom mit dem Coronavirus (SARS CoV-2) vorgeschlagen. Im Genom von SARS-CoV-2, Protein E und Protein 3a, wurden zwei Viroporine identifiziert, die starke Ähnlichkeiten mit den Viroporinen im tödlichen Coronavirus SARS-CoV-1 aufweisen. Es wurde gezeigt, dass die Expression von sowohl Protein E als auch 3a die Replikation und Virulenz von SARS-CoV-1 fördert, und die Deletion des SARS-CoV-1-Protein-E-Gens schwächt das Virus ab. Amantadin hat zuvor gezeigt, dass es Protein E bindet und hemmt. Die Unterdrückung der E-Protein-Ionenkanalaktivität bei SARS CoV-1 verringert die Ansammlung von Ödemen, die die Hauptdeterminante des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) ist. Darüber hinaus waren die Spiegel von Inflammasom-aktiviertem Interleukin-1b, Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-6 in den Atemwegen der Lunge der mit Viren infizierten Tiere reduziert, denen die E-Protein-Ionenkanalaktivität fehlt, was darauf hinweist, dass die Funktion des E-Protein-Ionenkanals erforderlich ist Inflammasom-Aktivierung. Alle diese wichtigen Zytokine fördern das Fortschreiten von Lungenschäden und ARDS-Pathologien. Als solches kann Amantadin durch die potenzielle Blockierung der Aktivität des Protein-E-Ionenkanals ein schweres Fortschreiten von SARS-CoV-2 verhindern. Daher nehmen wir an, dass Amantadin den Krankheitsverlauf bei Personen mit einer SARS-CoV-2-Infektion verbessern kann.

ZIELE Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob eine frühzeitige präventive Therapie mit Amantadin bei nicht hospitalisierten erwachsenen Hochrisikopatienten mit COVID-19-Erkrankung das Fortschreiten der Krankheit begrenzen kann.

DESIGN Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die Amantadin mit Placebo 1:1 vergleicht. Die Nachbeobachtungszeit beträgt insgesamt 90 Tage, mit engmaschiger Nachbeobachtung während der ersten 14 Tage und Überwachung schwerer unerwünschter Ereignisse (SAE) während des gesamten Studienzeitraums.

Personen, die durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test positiv auf SARS-CoV-2 getestet werden, werden über Listen von Laboren, die die Tests durchführen, identifiziert und über Einladungsschreiben sowie Online-Anzeigen rekrutiert. Wenn sie alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen und nach gründlicher mündlicher und schriftlicher Information der Einschreibung zustimmen, werden sie mit der Randomisierung fortfahren.

RANDOMISIERUNG UND VERBLINDUNG Nicht verblindetes Personal der regionalen Apotheke führt eine Randomisierung in einen von zwei Armen durch (Verhältnis 1:1). Die Randomisierungsliste wird zentral in zufälligen Blöcken generiert. Blindes Personal hat keinen Zugriff auf den Randomisierungsschlüssel. Alle Prüfärzte, Ergebnisbewerter und Studienteilnehmer sind gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet.

Notfalls kann zum Wohle des Studienteilnehmers eine Notfallentblindung durchgeführt werden. Es sollte versucht werden, eine Entblindung zu vermeiden. Wenn die Behandlung eines Patienten entblindet wurde, muss der Behandlungszyklus abgebrochen werden, der Patient wird jedoch weiterhin weiterverfolgt.

DATENERHEBUNG UND NACHVERFOLGUNG Die Datenerhebung ist eine Kombination aus Bewertungen durch einen Arzt, einen ausgebildeten Medizinstudenten oder eine Krankenschwester an den Tagen 1 und 7 und Selbstauskünften unter Verwendung von Online-Fragebögen an den Tagen 2-6, 14, 28 und 90. Die Studienteilnehmer werden insgesamt 90 Tage lang beobachtet. Darüber hinaus werden Daten aus Krankenakten, dem dänischen nationalen Patientenregister und dem Zivilstandssystem abgerufen.

RÜCKTRITT Abgesehen vom eigenen Widerruf der schriftlichen Zustimmung des Teilnehmers werden die Teilnehmer von der Studie zurückgezogen, wenn der Prüfarzt dies aufgrund der Teilnehmersicherheit für erforderlich hält. Sicherheitsgründe umfassen jedes unbeabsichtigte schwerwiegende unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit der Behandlung.

Kein Teilnehmer wird als verloren registriert, um nachzufassen. Eine Protokollverletzung wird gemeldet, wenn die Teilnehmer nicht die volle Dosis des Studienmedikaments erhalten oder einen oder mehrere Fragebögen nicht beantworten, es sei denn, der Patient wurde ins Krankenhaus eingeliefert.

BEHANDLUNG

Sowohl aktive Behandlungen als auch Placebobehandlungen werden von Apothekern in der Apotheke der Hauptstadtregion in Dänemark vorbereitet, verpackt und gekennzeichnet. Um eine vollständige Verblindung sowohl für die Teilnehmer als auch für die Prüfer zu gewährleisten, wird die gesamte Behandlung in nicht transparenten, identischen Kapseln abgedeckt.

Die Einhaltung der Behandlung wird durch die täglichen webbasierten Fragebögen an Tag 2-6 und durch Abholung der leeren Medikamentenschachtel bei der Bewertung an Tag 7 bewertet.

Amantadin Teilnehmer, die für eine aktive Behandlung mit Amantadin randomisiert wurden, erhalten eine Tagesdosis von 200 mg Amantadin mit 100 mg (1 Kapsel) zweimal täglich für insgesamt fünf Tage. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR 35-60 ml/min)) erhalten am ersten Tag die gleiche Dosis, aber ab Tag 2-5 eine reduzierte Dosis von 100 mg einmal täglich (Tagesdosis 100 mg). verwaltet werden. Die Sicherheit von Amantadin ist für die Behandlung und Prophylaxe von Influenza A bei 200 mg täglich für bis zu sechs Wochen gut getestet. Amantadin hat eine Halbwertszeit von 17 Stunden.

Teilnehmer, die randomisiert Placebo erhalten, erhalten orale Placebo-Kapseln mit nicht aktivem Lactose-Monohydrat. Die Anzahl der Placebo-Kapseln entspricht der Anzahl der Amantadin-Kapseln.

ERWARTETE RISIKEN UND NUTZEN Amantadin wurde früher zur Behandlung von Influenza A eingesetzt und reduziert nachweislich die Ausscheidung des Influenza-A-Virus und verkürzt die Dauer der Symptome um etwa ein Drittel, wenn es frühzeitig verabreicht wird.

Aktuelle In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass ähnliche Eigenschaften gegen SARS-CoV-2 vorhanden sein könnten. Eine ältere Studie hat eine Wirkung von Amantadin auf Coronaviren gezeigt und eine neuere Studie schlägt vor, dass Amantadin verwendet werden kann, um die Wirkung von SARS-CoV-2 abzuschwächen.

Da Amantadin möglicherweise den lysosomalen Weg stören, die Replikation von SARS-CoV-2 sowie virusinduzierte Entzündungen bei SARS-CoV-2-positiven Patienten verringern könnte, könnte es als wirksames Therapeutikum dienen, das zu besseren klinischen Ergebnissen führt.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Amantadin sind Übelkeit, Schwindel (Benommenheit) und Schlaflosigkeit. Es kann zu verschwommenem Sehen und/oder eingeschränkter geistiger Schärfe kommen. Weniger häufig (1 bis 5 %) berichtete Nebenwirkungen sind: Depression, Angst und Reizbarkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Anorexie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Ataxie, Livedo reticularis, peripheres Ödem, orthostatische Hypotonie, Kopfschmerzen, Somnolenz, Nervosität, Traumanomalie, Unruhe, trockene Nase, Durchfall und Müdigkeit.

DATENHANDHABUNG Die mündliche und schriftliche Zustimmung, einschließlich des Zugangs zu den Krankenakten, muss vom Teilnehmer bei der Erstbewertung gegeben werden. Sobald die Einverständniserklärung eingeholt wurde, haben Prüfer, Sponsor, Vertreter des Sponsors und die zuständigen Aufsichtsbehörden direkten Zugriff auf die Krankenakte des Patienten. Auf Informationen in der Krankenakte wird zugegriffen, soweit dies für die Durchführung der Studie erforderlich ist, sowie für die Kontrolle einschließlich Eigenkontrolle, Qualitätskontrolle und Überwachung durch die Aufsichtsbehörden.

Baseline-Daten an Tag 1, SARS-CoV-2-PCR-Ergebnisse an Tag 7, primäre und sekundäre Ergebnisse; Gesamtmortalität, Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, Krankenhausaufenthalt werden aus den Krankenakten abgerufen.

Alle Daten zu den Teilnehmern werden in einem einzigen elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) unter einer Studienpatienten-Identifikationsnummer (ID) registriert und aufbewahrt.

Sponsor und Prüfer sind gemäß Datenschutz-Grundverordnung [21] und Datenschutzgesetz verpflichtet, alle Daten der Studienteilnehmer vertraulich zu behandeln. Der Hauptprüfarzt ist für das Ausfüllen der eCRFs für alle Studienteilnehmer verantwortlich. Am Ende der Studie extrahiert der primäre Prüfarzt Daten aus der elektronischen Datenbank, um die geplanten Analysen zu primären und sekundären Ergebnissen durchzuführen. Studiendaten werden anschließend nur noch in pseudonymer Form veröffentlicht.

STATISTIKEN

Stichprobengröße Der primäre Endpunkt ist der klinische Zustand an Tag 14 auf einer ordinalen Acht-Punkte-Skala. Die angenommenen Wahrscheinlichkeiten, an Tag 14 in einem bestimmten klinischen Zustand zu sein, sind unten gezeigt. Wenn wir ein Odds Ratio für einen höheren Ordinalskalenwert von 0,5 mit Placebo als Referenzgruppe und einer simulierten Power von 80 % ermitteln möchten, ist eine Zielstichprobengröße von 121 Patienten pro Arm erforderlich. Somit ist eine Gesamtstichprobengröße von 242 Teilnehmern erforderlich. Krankenhausaufenthaltsraten, Sauerstoffbedarf, mechanische Beatmung, Organunterstützung und Sterblichkeit werden auf der Grundlage epidemiologischer COVID-19-Daten geschätzt, die vom Dänischen Seruminstitut gemeldet wurden, und deskriptiven Studien aus Dänemark, Kalifornien und Island.

Deskriptor Punktzahl Wahrscheinlichkeit Keine Einschränkungen bei Aktivitäten. 1 0,526 Einschränkungen der Aktivitäten. 2 0,354 Hospitalisiert, keine Sauerstofftherapie. 3 0,028 Sauerstoff durch Maske oder Nasenbrille. 4 0,048 Nicht-invasive Beatmung oder High-Flow-Sauerstoff. 5 0,028 Intubation und mechanische Beatmung. 6 0,012 Beatmung + zusätzliche Organunterstützung, 7 0,004 Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) Tod. 8 0,000

Statistische Analyse der Daten Normalverteilte kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung dargestellt und es werden t-Tests angewendet. Nicht normalverteilte kontinuierliche Variablen werden als Median mit 25 %- und 75 %-Quantilen dargestellt und es werden Mann-Whitney-Tests angewendet.

Kategoriale Daten werden als Zählungen mit Häufigkeiten dargestellt. Für kategoriale Daten verwenden wir den Chi-Quadrat-Test, wenn die Zellzahlen über 5 liegen, und den exakten Fisher-Test oder die Simulation, wenn die Zellen unter 5 liegen. Der primäre Endpunkt wird anhand eines Proportional-Odds-Modells bewertet, das Alter, Geschlecht, Charlson-Komorbiditätsindex (CCI) und Impfung berücksichtigt. Die primäre Analyse wird Intention-to-treat sein, wir bieten jedoch auch eine Per-Protocol-Analyse an.

Alle Tests werden auf einem Signifikanzniveau von 0,05 durchgeführt.

VERÖFFENTLICHUNG

Positive, nicht schlüssige sowie negative Ergebnisse der Studie werden veröffentlicht. Die Studie wird unter www.clinicaltrials.gov registriert und www.clinicaltrialregister.eu vor Beginn. Darüber hinaus werden die Studienergebnisse so schnell wie möglich und spätestens 1 Jahr nach Abschluss der Studie auf EudraCT hochgeladen. Die Daten werden anschließend unter www.clinicaltrialregister.eu veröffentlicht.

FINANZIERUNG Die Initiative für diese Studie wurde vom Sponsor und Ärzten der Abteilungen für Infektionskrankheiten des Hvidovre-Krankenhauses ergriffen. Die Studie ist eine Kooperation zwischen Forschern beider Institutionen. Die Studie wird von Mitarbeitern der Abteilungen für Infektionskrankheiten des Hvidovre-Krankenhauses vorbereitet und durchgeführt. Der Sponsor hat die Idee für die Studie, Hintergrundwissen zu den Wirkungen von Amantadin auf SARS-CoV-2 eingebracht und eine Finanzierung aus einem privaten Fonds erreicht. Die Studie wird mit 2.000.000 gefördert DKK von der Privatstiftung BioInnovation Institute (BII). Studienteilnehmer und die Forschungsethikkommission der Hauptstadtregion Dänemarks werden informiert, wenn zusätzliche Mittel bewilligt wurden.

Sponsor und Prüfer sind unabhängig von wirtschaftlichen oder konkurrierenden Interessen. Die Teilnehmer werden nicht finanziell entschädigt. Die Ergebnisse der Studie dienen nur der wissenschaftlichen und öffentlichen Nutzung und haben kein kommerzielles Interesse.