Acalabrutinib in Kombination mit Venetoclax zur Behandlung von refraktärer oder rezidivierender chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen >= 18 Jahre.
• Diagnose einer CLL oder eines kleinen lymphozytischen Lymphoms (SLL), die die veröffentlichten diagnostischen Kriterien erfüllt.

• Aktive Krankheit gemäß IWCLL 2018-Kriterien, die eine Behandlung erfordert. Mindestens eines der folgenden:

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie
  • Massive (> 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (> 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten. Die Lymphozytenverdopplungszeit kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahlen, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden, erhalten werden. Bei Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von < 30 x 109/l sollte die Lymphozytenverdopplungszeit nicht als einzelner Parameter zur Bestimmung der Behandlungsindikation herangezogen werden. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL/SLL (z. B. Infektion) ausgeschlossen werden, die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen.

  • Konstitutionelle Symptome, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
    • Erhebliche Müdigkeit
    • Fieber > 100,5 Grad Fahrenheit (F) oder 38 Grad Celsius (C) für 2 Wochen ohne andere Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß > 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion
• Rezidiv oder refraktär auf mindestens 1 vorherige systemische Therapie für CLL/SLL. Eine Therapielinie ist definiert als Abschluss von mindestens 2 Behandlungszyklen eines Standardregimes gemäß den aktuellen Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) oder eines Prüfregimes in einer klinischen Studie.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750 Zellen/Mikroliter (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 Zellen/Mikroliter (0,50 x 10^9/l) bei Patienten mit dokumentierter Beteiligung des Knochenmarks an CLL (unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 1 Woche nach dem Screening).
• Hämoglobin >= 10 g/dL (unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 1 Woche nach dem Screening).
• Thrombozytenzahl >= 50.000 Zellen/Mikroliter (50 x 10^9/L); Thrombozytenzahl >= 25.000 Zellen/Mikroliter (25 x 10^9/L) bei Patienten mit dokumentierter Beteiligung des Knochenmarks an CLL (unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 1 Woche nach dem Screening).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN, sofern nicht direkt auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib oder Venetoclax, je nachdem, was später eintritt, hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Bereitschaft und Fähigkeit, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln
• In der Lage sein, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen vorzulegen

Ausschlusskriterien:

• Bekannte prolymphozytäre Leukämie oder Richter-Transformation in der Vorgeschichte oder derzeit vermutet (Biopsie basierend auf klinischem Verdacht kann erforderlich sein, um eine Transformation auszuschließen)
• Frühere Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem BTK-Hemmer
• Frühere Krankheitsprogression während der Behandlung mit Venetoclax
• Frühere Unverträglichkeit gegenüber Acalabrutinib oder Venetoclax
• Frühere Malignität (oder jede andere Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithel-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, niedriggradigem Prostatakarzinom (Gleason-Grad = < 6) oder anderen Krebsarten, an denen der Patient gelitten hat krankheitsfrei für >= 2 Jahre oder die das Überleben nicht auf < 3 Jahre begrenzen
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jegliche Herzerkrankungen der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms beim Screening. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass. Patienten mit solchen Operationen in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn sie nach Ansicht des behandelnden Arztes keine Absorptionsprobleme haben.
• Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegen Acalabrutinib oder Venetoclax in der Vorgeschichte
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit) oder eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten benötigt/erhält
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle thromboplastische Zeit (aPTT) (ohne Lupus-Antikoagulans) > 2 x ULN
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer oder -Induktoren. Die Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist verboten.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol) zum Zeitpunkt der Einschreibung. Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
• Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung / eines Ereignisses, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben
• Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Stillen oder schwanger
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven signifikanten Infektion (z. Bakterien, Viren oder Pilze)
• Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)