Evaluierung eines neuen blutbasierten Tests zum Nachweis von Darmkrebs und seinen Vorläufern (CELTiC)

1. HINTERGRUND

   Darmkrebs (CRC) ist eine der Hauptursachen für Krebs in Industrieregionen auf der ganzen Welt und seine Inzidenz nimmt zu (1,2). Viele Nationen oder Regionen haben CRC-Populations-Screening-Programme eingeführt, um Krebsläsionen zu erkennen, bevor Symptome auftreten, oder um Vorläuferläsionen zu erkennen, deren Ausrottung CRC verhindern kann (3).

   Der fäkale immunchemische Test (FIT) wird in vielen Ländern und Regionen auf der ganzen Welt zum Screening auf CRC verwendet. Zu den Vorteilen zählen die Benutzerfreundlichkeit, die Möglichkeit, zu Hause durchgeführt und per Post an ein Labor geschickt zu werden, sowie die Kosteneffizienz (4). Darüber hinaus ermöglichen diese Eigenschaften ein bevölkerungsweites Screening, ohne dass sich alle Teilnehmer einer Darmspiegelung unterziehen müssen.

   Ein Nachteil des FIT ist jedoch seine Leistung. In den Niederlanden, wo eine FIT-Cutoff-Konzentration von 47 mcg Hb/g Kot verwendet wird, führt die FIT bei 15 % der Menschen mit CRC zu einem negativen Ergebnis (5). Für die Erkennung von CRC und fortgeschrittenen Adenomen (AA), die als fortgeschrittene Neoplasien (AN) bezeichnet werden, liefert der FIT bei bis zu 70 % der Menschen mit AN fälschlicherweise ein negatives Ergebnis. Darüber hinaus haben mehr als die Hälfte der Menschen mit einem positiven FIT-Ergebnis in den Niederlanden bei der Koloskopie keine (vor)krebsartigen Läsionen.

   Eine Möglichkeit, die Effizienz des CRC-Screenings zu verbessern, besteht darin, einen zweiten Test für FIT-positive Screening-Teilnehmer einzuführen, um weitere Personen für eine Koloskopie auszuwählen. Idealerweise sollte dieser Test eine hohe Sensitivität aufweisen, da ein falsch negatives Ergebnis dazu führen würde, dass einer FIT-positiven Person mit einer (prä)kanzerösen Läsion eine Koloskopie verweigert würde. Darüber hinaus sollte die Spezifität dieses Tests hoch genug sein, um die Anzahl der FIT-positiven Personen ohne AN, die sich einer Koloskopie unterziehen, erheblich zu reduzieren.

   Das CELTiC-Panel ist ein blutbasierter Test, der aus vier mRNA-Markern besteht (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 und COL1A2) (6). In einer Stichprobe von 128 Personen erreichte das Panel eine Are unter der Kurve (AUC) von 0,82 bei der Unterscheidung von Personen mit AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) von Personen mit einem positiven FIT-Ergebnis, aber einer normalen Koloskopie (n = 36). Das CELTiC-Panel könnte möglicherweise als zweiter Test für Personen mit einem positiven FIT-Ergebnis fungieren und die Anzahl unnötiger Darmspiegelungen reduzieren (7). Darüber hinaus können Screening-Programme durch die gleichzeitige Senkung der Cut-off-Konzentration des FIT und die Einführung des CELTiC-Panels möglicherweise mehr Personen mit AN erkennen, ohne die Anzahl der durchgeführten Koloskopien zu erhöhen.

2. QUALITÄTSKONTROLLE

   Diese diagnostische Querschnittsteststudie wird das CELTiC-Panel in einer Population von 800 FIT-positiven Personen in Italien und den Niederlanden untersuchen. Die Standorte in beiden Ländern halten sich an dasselbe Protokoll, einschließlich der Entnahme, Verarbeitung und Datenerfassung von Blutproben. An beiden Standorten wird eine Überwachung eingerichtet, um eine angemessene Datenerfassung und -speicherung sicherzustellen. Laborpersonal und Endoskopiepersonal werden gegenüber den Ergebnissen der Koloskopie bzw. Laboranalyse verblindet.

3. ZIELE

   Primäres Ziel: Schätzung der Sensitivität des CELTiC-Panels zum Nachweis von AN bei einem Cut-Off mit einer erwarteten Sensitivität von 90 %. Zu den sekundären Zielen gehören: (i) die Abschätzung der Spezifität des CELTiC-Panels zum Nachweis von AN bei einem Cut-off mit einer erwarteten Sensitivität von 90 %; (ii) um den positiven prädiktiven Wert des CELTiC-Panels für die Erkennung fortgeschrittener Neoplasien bei einem vorab festgelegten Schwellenwert mit einer erwarteten Sensitivität von 90 % zu schätzen; (iii) um die Spezifität des CELTiC-Panels zum Nachweis fortgeschrittener Neoplasien und CRC mit einer beobachteten Sensitivität von 90 % abzuschätzen; (iv) um den positiven prädiktiven Wert des CELTiC-Panels für die Erkennung fortgeschrittener Neoplasien und CRC bei einer beobachteten Sensitivität von 90 % zu schätzen; (v) um die Fläche unter der charakteristischen Kurve des Empfängerbetreibers (c-Statistik) zu schätzen; (vi) um den Zusammenhang zwischen dem CELTiC-Score und der FIT-Konzentration abzuschätzen.

4. PROBENGRÖSSE

Die CRC-Screening-Programme Italiens und der Niederlande unterscheiden sich in mehreren Aspekten: In Italien werden Personen zwischen 50 und 69 Jahren alle zwei Jahre gescreent, wobei die FIT auf einen Schwellenwert von 20 ug Hb/g Kot festgelegt wird. Im Gegensatz dazu werden in den Niederlanden Personen zwischen 55 und 75 Jahren alle zwei Jahre mit einem FIT-Schwellenwert von 47 ug Hb/g Kot untersucht. Wenn wir daher die Ergebnisse aus einer Kombination dieser beiden Populationen analysieren, sind die Ergebnisse möglicherweise nicht extern gültig; die Population würde im Vergleich zu jeder anderen FIT-Population auf der Welt aus mehr Individuen mit relativ hohen FIT-Ergebnissen bestehen. Da FIT ein wichtiger Risikofaktor für AN ist, kann dies zu einem Selektionsbias führen.

Daher haben wir uns entschieden, zwei Analysen durchzuführen: eine mit allen in Italien rekrutierten Personen (FIT >= 20) und eine mit allen Personen mit einem FIT von 47 ug Hb/g oder höher (sowohl in den Niederlanden als auch in Italien). Unser Ziel ist es, einen CELTiC-Cutoff mit einer Sensitivität von 90 % für den Nachweis von AN abzuschätzen. Darüber hinaus sind wir an einer Schätzung mit einem 95%-Konfidenzintervall interessiert, das auf beiden Seiten nicht breiter als 5% ist, und aus praktischen Gründen daran, die Rekrutierung zwischen Italien und den Niederlanden im Verhältnis 3:2 aufzuteilen. Angesichts des positiven prädiktiven Werts von FIT in beiden Screening-Programmen zu ihren jeweiligen Grenzwerten benötigen wir insgesamt 800 Teilnehmer für diese Studie, von denen 347 mit AN diagnostiziert werden müssen.