Studie mit Cemiplimab oder Cemip-Chemo, gefolgt von einer Biomarker-geführten Behandlung für Pts mit HPV H&N Ca (MINIMA)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen ein pathologisch bestätigtes HPV-positives Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom des Oropharynx haben. Bestätigte HPV-positive Erkrankungen anderer Nebenstellen sind selten, aber ebenfalls geeignet.

• HPV-Tests müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Die p16-Immunhistochemie (IHC)-Positivität reicht aus, um sich anzumelden und eine Behandlung einzuleiten
  • Die p16-IHC-Positivität muss vor oder während der neoadjuvanten Phase mit einem HPV-Nukleinsäure-basierten sekundären Assay (HPV-ISH, HPV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR), HPV-ctDNA) validiert werden.
• Eine HPV-DNA-in-situ-Hybridisierung (ISH) ist akzeptabel, wenn sie positiv ist, jedoch sollte eine negative HPV-DNA-ISH durch HPV-RNA-ISH oder eine andere auf Nukleinsäuren basierende Methode bestätigt werden.

• HPV16-Typ (nicht HPV16-bedingte Krebsarten sind nicht förderfähig)

  • In dem seltenen Fall, dass ein Patient eine Behandlung auf der Grundlage von p16 IHC allein beginnt und die Bestimmung des HPV-Typs noch nicht verfügbar ist, kann der Patient mit einer neoadjuvanten Behandlung auf der Grundlage von p16 IHC allein beginnen, solange HPV-Nukleinsäuretests anstehen. Patienten mit nicht HPV16-assoziierten Tumoren müssen die Studie verlassen. Angesichts der Prävalenz von HPV16 (ca. 90-95 %) und der üblichen schnellen Durchführung von HPV16-RNA-ISH (andere Assays) ist dies nicht zu erwarten, aber das primäre Ziel besteht darin, keine unnötige Behandlungsverzögerung für die Patienten zu haben.
• Verfügbarkeit von ≥10 ungefärbten 5-Mikron-Objektträgern. Probanden, die diese Anforderung nicht erfüllen können, müssen sich vor der Einschreibung in das Studium einer neuen Biopsie unterziehen.
• Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. Ausgabe: Stadium II oder III oder Stadium I mit N1-Knoten (> 3 cm oder mehrere) AJCC 7. Ausgabe: Stadium III oder IVA oder IVB
• Messbare Erkrankung (entweder primäre Lokalisation und/oder Lymphknotenerkrankung) nach RECIST 1.1-Kriterien.
• Keine vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie bei Kopf-Hals-Krebs.
• Keine vollständige chirurgische Resektion eines Kopf-Hals-Tumors innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung (obwohl eine Lymphknotenbiopsie einschließlich Exzision eines einzelnen Knotens mit einer verbleibenden Lymphknotenerkrankung oder eine chirurgische Biopsie/Exzision des Tumors mit einer verbleibenden Erkrankung akzeptabel ist).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky ≥ 70 %).

• Normale Organfunktion

  • Leukozyten ≥ 2500/mm3,
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3,
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500,
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl,
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
  • Albumin > 2,9 g/dl,
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl,

  • Kreatinin-Clearance > 45 ml/min (oder Serum-Kreatinin < 1,6 mg/dl) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.

    • Die Standardformel von Cockcroft und Gault oder die gemessene glomeruläre Filtrationsrate müssen verwendet werden, um die Kreatinin-Clearance für die Registrierung oder Dosierung zu berechnen
• Die Probanden müssen vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung unterschreiben. Die Probanden sollten in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

• Geschlecht und Fortpflanzungsstatus:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als prämenopausale Frau, die schwanger werden kann), müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation haben .
  • Frauen dürfen nicht stillen.
  • WOCBP muss zustimmen, Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten der Studienmedikamente plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für bis zu 5 Monate nach der Behandlung zu befolgen - Behandlungsabschluss.
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. für bis zu 7 Monate nach Abschluss der Behandlung.
  • Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Eindeutiger Nachweis von Fernmetastasen (M1-Erkrankung).
• Nicht identifizierbare primäre Website.
• Interkurrente medizinische Erkrankungen, die die Toleranz des Patienten gegenüber der Therapie beeinträchtigen oder das Überleben einschränken würden. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, Immunschwäche, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenfunktionsstörung, Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden. Sobald sie klinisch stabil sind, wie vom PI definiert, sind sie geeignet.
• Schwangere und stillende Frauen sind wegen möglicher teratogener Wirkungen und möglicher unbekannter Wirkungen auf gestillte Neugeborene ausgeschlossen (siehe Abschnitt oben unter Einschlusskriterien bezüglich WOCBP).
• Vorherige chirurgische Therapie mit Ausnahme von Inzisions-/Exzisionsbiopsien oder organerhaltenden Verfahren wie Debulking von Tumoren, die die Atemwege beeinträchtigen. Ein messbarer Resttumor ist für die Aufnahme in die Studie wie oben beschrieben erforderlich
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Periphere Neuropathie >Grad 1
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie über die physiologische Dosis oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis-Infektion)
• Hat Überempfindlichkeit gegen Cemiplimab oder ein anderes in diesem Protokoll verwendetes Medikament.
• Hat innerhalb der letzten 8 Wochen eine vorherige systemische Krebsbehandlung erhalten
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkrebs oder Schilddrüsenkrebs, alle Tumore, die die Lebenserwartung in den folgenden 3 Jahren ohne aktive Behandlung voraussichtlich nicht beeinflussen, außer Hormontherapien (z. B. adjuvant nach Brustkrebs oder niedriggradigem Prostatakrebs).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von Steroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapien, z. B. Levothyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroiddosen bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw., werden nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C. Jedoch, wenn ausgerottetes Thema förderfähig ist.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.