Induzieren eines hypothyroxinämischen Zustands bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom oder Gliosarkom

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 70 %) innerhalb eines 14-Tage-Fensters vor der Randomisierung
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Glioblastom (oder Gliosarkom) beim ersten oder zweiten Rezidiv nach anfänglicher Standard-, Kontroll- oder experimenteller Therapie haben, die mindestens Strahlentherapie (RT) und Temozolomid (TMZ) umfasst.

• Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung (PD) durch Bewertung des modifizierten Ansprechens in neuroonkologischen Kriterien (unter Verwendung des Zeitpunkts nach der Radiochemotherapie als Ausgangswert), definiert durch eines der folgenden:

  • >= 25 % Zunahme der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser messbarer verstärkender Läsionen, verglichen mit der kleinsten Tumormessung, die entweder bei der Grundlinie nach der Radiochemotherapie (wenn keine Abnahme) oder dem besten Ansprechen (bei stabiler oder steigender Steroiddosis) erzielt wurde.
  • Alle neuen messbaren (> 1 x 1 cm) verstärkenden Läsionen nach dem Post-Radiochemoscan
• Insgesamt mindestens 2 serielle Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans, dokumentiert beim Screening, einschließlich: 1) ein Scan zum Zeitpunkt der vermuteten Tumorprogression; und 2) ein Scan vor dem Zeitpunkt der Progression. Die Patienten müssen nach der Standardbehandlung (dies umfasst typischerweise Operation, Bestrahlung und Temozolomid) eine Krankheitsprogression aufweisen. Eine Pseudoprogression oder Strahlennekrose wurde ausgeschlossen
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (keine Transfusionen erlaubt innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen) (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl (nach mindestens 7 Tagen ohne Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusion) (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (keine Transfusionen erlaubt innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen) (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Gesamtbilirubin = < 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,0-facher ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Hohe Amylase- oder Lipasewerte über der oberen Normalgrenze (UNL) (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung).
• Elektrokardiogrammkorrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) < 450 ms (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung)
• Klinisch signifikante toxische Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Krebstherapie müssen Grad 1 sein oder abgeklungen sein (außer Alopezie)
• Seit der Verabreichung früherer zytotoxischer Mittel sind mindestens 28 Tage vergangen

• sich kürzlich einer Operation wegen rezidivierendem oder fortschreitendem Hirntumor unterzogen haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, dass:

  • Vor der Operation gab es bildgebende Hinweise auf eine messbare progressive Erkrankung (PD), wie oben beschrieben.
  • Die Kraniotomie- oder intrakranielle Biopsiestelle muss ausreichend verheilt und frei von Drainage oder Zellulitis sein, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Randomisierung intakt erscheinen.
  • Beginn der Studienbehandlung mindestens 14 Tage nach vorheriger Operation/Biopsie
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe, das für Glioblastom (GBM) repräsentativ ist, von der anfänglichen definitiven Operation und/oder einer wiederkehrenden Operation, falls durchgeführt
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen vor Beginn der Therapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• FCBP und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Studienverwaltung eine angemessene Verhütung anzuwenden. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren und Studieneinschränkungen einzuhalten. Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Proband der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Unannehmlichkeiten, potenzielle Vorteile und andere informiert wurde relevante Aspekte der Studienteilnahme

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die Temozolomid innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des ersten Zyklus im Rahmen dieser Studie erhalten haben
• Optune-Gerät ist nicht zulässig
• Patienten, die zuvor Lomustin, Carmustin-Wafer, Bevacizumab oder ein anderes antiangiogenes Mittel erhalten haben
• Dexamethason zum Zeitpunkt des Studieneintritts ist nicht erlaubt. Nachdem eine stabile Methimazol- und T3-Dosis erreicht ist, kann Dexamethason in einer vom behandelnden Arzt festgelegten Dosis angewendet werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel innerhalb von 6 Wochen nach der Einschreibung, da die Schilddrüsentests aufgrund des Jodgehalts beeinflusst werden können
• Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen (insbesondere Sinusbradykardie, Vorhofflimmern oder -flattern, atrioventrikulärer [AV]-Block, verlängertes QTc, ventrikuläre Arrhythmien, Schrittmacher oder implantierbarer Herzdefibrillator). Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Thromboembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie; therapiebedürftige Angina; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 35 %; dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; oder unkontrollierte Hypertonie Grad >= 3 (diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg oder systolischer Blutdruck >= 160 mmHg) trotz antihypertensiver Therapie oder Anwendung von Amiodaron innerhalb der letzten 6 Monate.
• Unkontrollierter Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) (HbA1C über 8 %) oder eine Vorgeschichte mit häufigen Hypoglykämien oder signifikant unkontrollierter Hyperglykämie
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienmedikamente möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird
• Frühe Krankheitsprogression vor 3 Monaten (12 Wochen) nach Abschluss der RT-TMZ, es sei denn, es wurde histologisch nachgewiesen, dass es sich um rezidivierende GBM handelt
• Hatte mehr als 2 vorherige Linien für die Chemotherapie-Verabreichung. HINWEIS: In der adjuvanten Therapie der ersten Linie wird die Kombination von TMZ mit einem experimentellen Wirkstoff als eine Linie der Chemotherapie angesehen
• Jede vorherige Behandlung mit einem intrazerebralen Mittel
• Erhalten einer zusätzlichen, gleichzeitigen, aktiven Therapie für GBM außerhalb der Studie
• Ausgedehnte leptomeningeale Erkrankung und vom Hauptprüfarzt (PI) definiert
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienbehandlungen oder einen ihrer Hilfsstoffe
• Unfähig oder nicht bereit, sich MRT-Untersuchungen des Gehirns mit Gadolinium zu unterziehen
• Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 2 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 2 Jahren. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür, Knochenbruch oder Abszess
• Jeder zerebrovaskuläre Zwischenfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse, die >= Grad 3 sind, basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), intrakranielle Blutungen Grad 2 oder anhaltende thrombotische/embolische Ereignisse innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, Vorgeschichte von langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis oder symptomatischem Pleuraerguss
• Aktive, bekannte oder vermutete systemische Autoimmunerkrankung, einschließlich systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polyarteriitis nodose oder Autoimmunhepatitis
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder aktiver Hepatitis C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Vorgeschichte einer Blutungsdiathese (unabhängig vom Schweregrad)
• Geschichte der Agranulozytose
• Geschichte der Pankreatitis
• Unkontrollierte psychiatrische Erkrankung oder ein Zustand, der dazu führen könnte, dass der Proband die Studienverfahren und / oder Studienanforderungen nicht erfüllt
• Der Teilnehmer hat seit mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung keine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten