Phase-II-Studie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib bei fortgeschrittenem Nebennierenrindenkarzinom (ACCOMPLISH)

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 19 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Nebennierenrindenkarzinoms haben.
2. Patienten mit lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Erkrankung, die für eine Operation, Strahlentherapie oder kombinierte Modalitätstherapie mit kurativer Absicht nicht geeignet sind.
3. Patienten, die eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, einschließlich einer kombinierten Chemotherapie auf Basis von Mitotan und Cisplatin als palliative Zielsystemtherapie in fortgeschrittenem Setting, und bei denen es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der letzten systemischen Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen ist. Patienten, die eine vorherige Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren Toxizitäten abgebrochen haben, können eingeschlossen werden.

4. Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. mindestens 1 Läsion von ≥ 10 mm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 15 mm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST mit CT oder MRT seriell messbar ist
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie oder anderen loko-regoinalen Therapien wie Hochfrequenzablation unterzogen wurden, müssen nachfolgende Anzeichen einer erheblichen Größenzunahme zeigen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
5. Der Proband muss einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben
6. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP≤150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der Bluthochdruckmedikamente innerhalb von 1 Woche vor dem Zyklus 1 Tag 1.
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin ≤1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (×ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault

8. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μl)
   2. Blutplättchen≥100.000/mm3 (≥100×109/L)
   3. Hämoglobin≥9,0 g/dl
9. angemessene Blutgerinnungsfunktion, definiert durch das international normierte Verhältnis (INR) ≤ 1,5, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie

10. ausreichende Leberfunktion definiert durch:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms
    2. alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN), sofern keine Knochenmetastasen vorliegen. Probanden mit ALP-Werten > 3 × ULN und bekanntermaßen Knochenmetastasen können eingeschlossen werden.
11. Lebenserwartung mehr als 3 Monate
12. Die Patienten sollten zustimmen, Mitotan abzusetzen
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach Beendigung der Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Anhang 7).
14. Männliche Teilnehmer, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen ein Kondom plus Spermizid verwenden, und ihre weiblichen Partner im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Einschlusskriterium Nr. 14 und Anhang 7), beginnend mindestens 1 Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikamente, während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die männlichen Probanden sind vollständig sexuell abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen oder es sei denn, die weiblichen Partner wurden chirurgisch sterilisiert oder sind es ansonsten nachweislich steril.
15. Haben eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht für die Biomarkeranalyse bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen. Falls Archivgewebe nicht zur Verfügung gestellt werden kann, können Patienten mit unzugänglichen Tumoren für Biopsieproben oder Patienten, die eine Biopsie ablehnen, nach Ermessen des behandelnden Arztes ohne Biopsie aufgenommen werden.
16. Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) gerichtet ist ).
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem beliebigen VEGFR-TKI oder monoklonalen Antikörper erhalten, der auf den VEGF-Signalweg abzielt.
3. Hat sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention einer größeren Operation unterzogen. Die Teilnehmer müssen sich vor Beginn der Therapie von allen Toxizitäten und/oder Komplikationen einer größeren Operation erholt haben.
4. Vorherige Strahlentherapie der einzigen messbaren Läsion: Eine vorherige Strahlentherapie ist jedoch zulässig, es sei denn, die Läsion ist die einzige messbare Läsion.
5. Probanden mit >1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Urinprotein ≥1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Obstruktion oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
7. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Anamnestische kongestive Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktur (LVEF) unterhalb des institutionellen Normalbereichs, wie bestimmt durch MUGA oder Echokardiogramm.
8. Verlängerung des QTc-Intervalls auf >480 ms
9. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße sollte wegen des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.
10. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
11. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Ermessen des behandelnden Arztes genehmigt werden. Bei mitotanbehandelten Patienten kommt es unweigerlich zu einer Nebenniereninsuffizienz und die erforderliche Kortikosteroiddosis ist aufgrund des veränderten Kortikosteroidstoffwechsels höher als üblich.48 Daher hängt die Entscheidung, ob die Kortikosteroid-Erhaltungsdosis für die Aufnahme akzeptabel ist, vom Prüfarzt ab.
13. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Klinisch unbedeutender oder kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs und kurativ behandelter Schilddrüsenkrebs jeden Stadiums können nach Ermessen des behandelnden Arztes eingeschlossen werden.
14. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
15. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis. Nicht-infektiöse Pneumonitis umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie oder arzneimittelinduzierte Pneumonitis. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
18. Hat eine aktive Tuberkulose. Eine inaktive Tuberkulose (zuvor behandelte oder latente Infektion ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung) ist jedoch zulässig.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
22. Alle gebärfähigen Frauen, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen positiven Schwangerschaftstest im Urin haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
23. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
24. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
25. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
26. Hat aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
27. Hat die Nebenwirkung durch vorherige Behandlung, die sich nicht auf den Ausgangswert oder unter G1 erholt hat.
28. Hat eine bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf humanisierte monoklonale Antikörper oder VFGFR-TKI, einschließlich in Medikamenten verwendeter Inhaltsstoffe.