Personalisierter Neo-Antigen-Peptid-Impfstoff zur Behandlung von Melanom im Stadium IIIC-IV oder Hormonrezeptor-positivem Her2-negativem metastasierendem refraktärem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Weibliche und/oder männliche Patienten im Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Patienten müssen mindestens 1 Läsion (oder aggregierte Läsionen) aufweisen, um Tumorgewebe für die Resektion von >= 1 cm oder >= 4 Stanzbiopsien zu erhalten. Geeignet für eine bildgeführte Biopsie (Computertomographie [CT], Ultraschall [U/S] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) zur Gewebeentnahme, die für die Identifizierung von Neoantigenen erforderlich ist. Entweder primäre oder metastatische Stellen sind Optionen für die Gewebeentnahme
• Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien: Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Zielläsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als >= 10 mm gemessen werden kann, außer Lymphknoten, in diesem Fall muss die kurze Achse >= 15 mm sein. Ausgangsbildgebung (z. B. diagnostisches CT von Brust/Bauch/Becken, PET-CT-Scan und gegebenenfalls Bildgebung der betroffenen Extremität), Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT-Scan) muss innerhalb von 45 Tagen vor Beginn der ersten geplanten Infusion der Impfstoffdosis durchgeführt werden . Bei Patienten, die kein CT-Kontrast erhalten können, kann die MRT die CT ersetzen
• Serumkreatin < 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 60 ml/min
• Gesamtbilirubin (tBili) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und eine Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN und < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastase. Patienten mit Verdacht auf Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn tBili > 3, aber kein anderer Hinweis auf eine Leberfunktionsstörung vorliegt
• =< Dyspnoe Grad 1 und gesättigter Sauerstoff (SaO2) >= 92 % der Umgebungsluft. Wenn Positronen-Emissions-Tomographien (PFT) basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes durchgeführt werden, Patienten mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEVI) >= 70 % des vorhergesagten und Kohlenmonoxid-Diffusionsvermögens (DLCO) (korrigiert) von > = 60 % der Voraussage sind zulässig
• Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Anamnese, die eine Behandlung mit systemischen Steroiden erfordern, werden ausgeschlossen
• Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, muss innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahme eine Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durchgeführt werden. LVEF kann mit einem Echokardiogramm oder einem Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)-Scan festgestellt werden, und die linke Ejektionsfraktion muss >= 50 % betragen. Die kardiale Beurteilung anderer Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Myokarditis oder dekompensierter Herzinsuffizienz (wie durch die Funktionsklassifizierung III oder IV der New York Heart Association definiert) sowie instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, unkontrollierter Infektion oder Myokardinfarkt 6 Monate vor Studieneintritt werden sein ausgeschlossen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 Zellen/mm^3
• Hämoglobin >= 9 mg/dl
• Thrombozytenzahl >= 50.000/µl
• Die Toxizität einer früheren Therapie muss gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version (v.)5 Grad 2 oder niedriger, behoben werden
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Die Auswirkungen der Neoantigen-Impfung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Patientinnen, die Geschlechtsverkehr haben, der zu einer Schwangerschaft führen kann, für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle Verhütung, Barrieremethode oder Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren Prüfarzt informieren und erhält keine Studienbehandlung mehr
• MELANOMSPEZIFISCH: Gewebebestätigung eines Melanoms: Histologisch bestätigtes metastasiertes (rezidivierendes oder De-novo-Stadium IV) oder nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIC oder IIID) kutanes, akrales, konjunktivales oder mukosales Melanom, wie vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) definiert. v8.0. Die Bestätigung der Diagnose muss oder wurde durch eine interne pathologische Überprüfung von archiviertem, anfänglichem oder nachfolgendem Biopsie- oder anderem pathologischem Material im Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC) durchgeführt.
• MELANOMSPEZIFISCH: Die Patienten müssen eine stadienspezifische Standardbehandlungstherapie gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) erhalten haben und vor der Aufnahme in die Studie nach mindestens einer Therapielinie an einer anhaltenden/rezidivierenden Erkrankung leiden
• MELANOMSPEZIFISCH: Bekannter BRAF-Mutationsstatus

• MELANOM-SPEZIFISCH: Anamnese einer nachweisbaren Erkrankung während/nach der Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, wie in der Definition der Society of Immunotherapy of Cancer für primäre oder sekundäre Resistenz definiert:

  • Arzneimittelexposition >= 6 Wochen und bestes Ansprechen progressive Krankheit (PD) oder stabile Krankheit (SD) < 6 Monate oder
  • Arzneimittelexposition >= 6 Monate und bestes Ansprechen vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder SD > 6 Monate
  • Ein Bestätigungsscan, der mindestens 4 Wochen nach Fortdauer/Progression der Krankheit durchgeführt wird, ist erforderlich

• BRUSTKREBSSPEZIFISCH: Gewebebestätigung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs:

  • Hormonrezeptor(HR)-positiver Brustkrebs, definiert durch eines oder beide der folgenden Kriterien:

    • Östrogenrezeptor (ER) positive Krankheit, definiert wie folgt, dokumentiert durch ein lokales Labor: 1-100 % positiv gefärbte Zellen, basierend auf einer de novo Tumorbiopsie
    • Progesteronrezeptor (PR)-positive Krankheit, definiert wie folgt, dokumentiert durch ein lokales Labor: 1-100 % positiv gefärbte Zellen, basierend auf einer de novo-Tumorbiopsie

  • Menschlicher epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negative Krankheit, dokumentiert durch ein örtliches Labor mit HER2-Negativität, definiert als:

    • Immunhistochemie-Score 0/1+ oder
  • Negativ durch In-situ-Hybridisierung (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]/chromogene In-situ-Hybridisierung [CISH]/silberverstärkte In-situ-Hybridisierung [SISH]) gemäß den klinischen Praxisrichtlinien des NCCN in der Onkologie für Brustkrebs zur Interpretation der In-situ-Hybridisierung (FISH /CISH/SISH) Ergebnisse für den HER2-Status.
  • Die Bestätigung der Diagnose muss oder wurde durch eine interne pathologische Überprüfung von archiviertem, anfänglichem oder nachfolgendem Biopsie- oder anderem pathologischem Material bei FHCRC/SCCA/UWMC durchgeführt
• BRUSTKREBSSPEZIFISCH: Die Patientinnen müssen eine stadienspezifische Standardbehandlungstherapie gemäß den NCCN-Richtlinien erhalten haben und vor der Aufnahme in die Studie nach mindestens einer Therapielinie an einer anhaltenden/wiederkehrenden Erkrankung leiden

Ausschlusskriterien:

• Fruchtbare männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden
• Jegliche Vorgeschichte eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses vom Grad 4, das auf eine vorherige Krebs-Immuntherapie CIT zurückzuführen ist (außer Endokrinopathie, die mit einer Ersatztherapie oder asymptomatischer Erhöhung der Serumamylase oder -lipase behandelt wird)
• Jede Vorgeschichte eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses Grad 3, das auf eine vorherige CIT zurückzuführen ist und das dauerhafte Absetzen des vorherigen Immuntherapeutikums erforderte
• Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren CIT (außer Endokrinopathie, die mit einer Ersatztherapie oder stabiler Vitiligo behandelt wird), die nicht auf den Ausgangswert abgeklungen sind. Patienten, die wegen immunvermittelter unerwünschter Ereignisse mit Kortikosteroiden behandelt werden, müssen nach Absetzen der Kortikosteroide >= 4 Wochen lang keine damit verbundenen Symptome oder Anzeichen aufweisen
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), sollten > 4 Wochen vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der mehr als einmal alle 28 Tage eine wiederholte Drainage erfordert. Dauerdrainagekatheter (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Studieneintritt von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und für >= neurologisch stabil sind 1 Monat (bestätigt durch Magnetresonanztomographie [MRT])
• Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung, symptomatischer viszeraler Erkrankung oder Patienten, bei denen trotz einer im Protokoll genehmigten Überbrückungstherapie eine schnell fortschreitende Erkrankung im Laufe von mehreren Monaten erwartet wird
• Bekannte primäre Immundefekte, entweder zelluläre (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-negativer schwerer kombinierter Immundefekt [SCID]) oder kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte (z. B. T- und B-negativer SCID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia, gemeinsame variable Immunschwäche)
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Positiver Test auf Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
• Patienten mit einer aktiven Infektion, die Fieber verursacht (Temperatur > 38,1 Grad Celsius [C]) oder Probanden mit ungeklärtem Fieber (Temperatur > 38,1 ° C) dürfen das Prüfprodukt nicht erhalten, es sei denn, das Fieber beträgt 5 Tage vor Beginn < 38,1
• Aktive unkontrollierte Infektion: Personen mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine antivirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast erfolgreich abgeschlossen haben, und Personen mit Hepatitis B, die gemäß der Standardpraxis eine durch Medikamente gut kontrollierte Hepatitis haben (z. B. AST und ALT < 5 x ULN) enthalten sein
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten nicht durch Behandlung kontrolliert wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) können geeignet sein
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison >= 10 mg/Tag oder Äquivalent, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und TNF-alpha-Antagonisten) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening. Die Anwendung von topischen Augentropfen, lokalen Injektionen oder inhalativen Kortikosteroiden (z. Fluticason bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung) ist erlaubt. Die Anwendung von oralen Mineralokortikoiden (z. Fludrocortison für Patienten mit orthostatischer Hypotonie) ist erlaubt. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt. Niedrig dosierte Kortikosteroide für kurze Zeit [5 mg einmal täglich (QD) Prednison für 2 Wochen] als symptomatische Behandlung und nach Rücksprache mit dem Prüfarzt ist erlaubt. Hinweis: Patienten mit Nebenniereninsuffizienz können täglich 5 mg Prednison oder Äquivalent einnehmen
• Die Probanden sollten ein international normalisiertes Verhältnis (INR) oder eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN haben, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie. Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sollten eine Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung und keine schweren Blutungen in der Vorgeschichte haben. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation benötigen und die Antikoagulation am Tag vor, am Tag und am Tag nach der Injektion nicht sicher absetzen können, sind ausgeschlossen. Patienten, die eine Antikoagulation mit Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf ein alternatives Antikoagulans (z. B. niedermolekulares Heparin oder direkte orale Antikoagulanzien) umgestellt werden. Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Aspirin, Clopidogrel usw.) gelten für die Zwecke dieser Studie nicht als Antikoagulanzien (d. h. sie sind erlaubt).
• Anderer medizinischer, sozialer oder psychiatrischer Faktor, der die medizinische Angemessenheit und/oder Fähigkeit zur Einhaltung der Studie beeinträchtigt, wie vom Hauptprüfer (PI) bestimmt
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Gebärfähiges Potenzial ist definiert als Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und die nicht postmenopausal sind (mindestens 1 Jahr keine Menstruation hatten).
• Patientinnen, die stillen oder beabsichtigen, während der Studiendauer zu stillen
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme einen Lebendimpfstoff erhalten haben
• Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen, bei denen die Teilnahme nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre (z. B. die Gesundheit des Probanden beeinträchtigt) oder die Protokollbewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
• MELANOMSPEZIFISCH: Aderhaut- oder Aderhautmelanom. Diese Entität wird aufgrund des Fehlens zahlreicher Mutationen ausgeschlossen
• BRUSTSPEZIFISCH: Patienten mit symptomatischer Erkrankung, einschließlich Patienten mit symptomatischen Lungenmetastasen, Knochenmarkersatz mit assoziierter Zytopenie oder signifikanten Lebermetastasen mit assoziierter Leberfunktionsstörung