Pembrolizumab und Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die auf die Atezolizumab- und Bevacizumab-Therapie nicht ansprechen

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von HCC.
2. Haben Sie einen Tumor, der nicht für eine Resektion oder lokale Ablation geeignet ist.
3. Krankheitsprogression unter vorangegangener ≥ 4 Zyklen/12 Wochen Erstlinien-IO-basierter Therapie erlebt haben.
4. Innerhalb von 7 Tagen vor der Zuteilung einen Child-Pugh-Klassifizierungswert von ≤ 6 für die bewertete Leberfunktion haben (Anhang 4)
5. Haben Sie mindestens eine messbare Krankheitsstelle basierend auf RECIST 1.1 mit Spiral-CT-Scan oder MRT. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

6. In diese Studie werden männliche/weibliche* Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.

   *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hindeuten. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

7. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

   Ein männlicher Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

8. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 210 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.
9. Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

10. Entweder vor der Behandlung verfügbares Tumorgewebe

    • Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen (archivierte Proben ≤ 6 Monate können akzeptabel sein).
    • Stanz- oder Exzisionsbiopsien obligatorisch (Feinnadelaspiration und Proben von Knochenmetastasen sind nicht akzeptabel).
    • Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen.
    • Wenn Sie 15 ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Schnittdatum an das Labor der IKF GmbH gesendet werden.

    ODER Tumorgewebe ist nicht verfügbar, da z. B. der Patient nie einer Biopsie unterzogen wurde oder das Gewebe aufgrund früherer diagnostischer Tests erschöpft wurde

11. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuteilung durchgeführt werden.
12. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

13. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 2). Die Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

    Tabelle 2: Angemessene Organfunktion Laborwerte System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL Thrombozyten ≥ 75000/µL Hämoglobin ≥ 8,0 g/dLa Renales Kreatinin ODER Gemessene oder berechneteb Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von verwendet werden Kreatinin oder CrCl) ≤ 1,5 × ULN ODER

    ≥ 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN Leber-Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 2 mg/dL AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN Albumin ≥ 3,0 g/dl Pankreatische Amylase ≤ 1,5 × ULN Lipase ≤ 1,5 × ULN solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

    a Transfusion sind zulässig, um die Kriterien zu erfüllen. b Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

14. Teilnehmer mit einer früheren oder laufenden HCV-Infektion sind für die Studie geeignet. Die behandelten Teilnehmer müssen ihre Behandlung mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen haben und die HCV-Viruslast muss unter der Bestimmungsgrenze liegen.

Teilnehmer mit kontrollierter Hepatitis B sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

• Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 4 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 500 IE/ml betragen. Teilnehmer unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienintervention dieselbe Therapie beibehalten.
• Teilnehmer, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper HBc, negativ auf HBsAg und negativ oder positiv auf Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBs) sind und die eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben, benötigen kein antivirales HBV-Mittel Prophylaxe.
• Hat einen angemessen kontrollierten Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
2. Haben eine vorherige Therapie mit einem beliebigen TKI erhalten.

3. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis des Studienmedikaments 24 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen kann.

4. Haben Sie ein anhaltendes AE (≥Grad 2) aus einer vorherigen systemischen Krebstherapie, einschließlich Prüfsubstanzen oder Verwendung eines Prüfprodukts.

   Hinweis: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn des Studieneingriffs ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

5. Haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
6. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

7. Sie nehmen derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat oder einem Prüfprodukt teil.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange sie sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

8. Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

9. Haben Sie eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

   Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

10. Haben Sie bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Lenvatinib, Pembrolizumab und/oder einen der sonstigen Bestandteile haben.
12. Haben Sie eine Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA> Klasse II, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern

13. Blutungen oder thrombotische Erkrankungen oder Personen mit einem Risiko für schwere Blutungen haben.

    Hinweis: Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z. Halsschlagader) sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie in Betracht gezogen werden.

14. Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Haben Sie eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder haben Sie eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
16. eine aktive Infektion haben, die eine systemische Therapie erfordert (Ausnahme: HBV-Infektion – siehe Einschlusskriterien).
17. Haben Sie eine Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (obligatorische HIV-Tests während des Screenings sind erforderlich).
18. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen haben, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder Magen-Darm-Erkrankungen haben, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
22. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.