Kumulative Schwangerschaftsrate mit niedrigerer und höherer Gonadotropin-Dosis während der IVF bei Patienten mit schlechtem Ansprechen

Die Prüfärzte nehmen Patienten auf, die aufgrund ihrer Erstbeurteilung, reproduktiven Vorgeschichte oder früheren Fruchtbarkeitsbehandlung eine angemessene Indikation für eine Behandlung mit In-vitro-Fertilisation (IVF)/ intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) haben. Eine grundlegende Untersuchung der Unfruchtbarkeit umfasst: 1.) hormonelle Untersuchung der Ovarialfunktion, einschließlich Test der ovariellen Reserve (Anti-Müller-Hormon [AMH]-Spiegel, antrale Follikelzahl [AFC]), 2) transvaginale Ultraschalluntersuchung der weiblichen inneren Geschlechtsorgane, 3) Untersuchung der Gebärmutterhöhle (Hysterosalpingogramm, Kochsalz-Sonohysterogramm oder Hysteroskopie), 4) Gebärmutterhalskrebsvorsorge, 5) Zervixkultur auf Chlamydien, 6) serologische Untersuchung auf HIV, Hepatitis B, C, Syphilis (beide Partner), 7) Samenanalyse, 8) männliche andrologische Untersuchung, 9) ggf. männliche hormonelle +/- genetische Untersuchung. IVF-ICSI-Behandlung wird begonnen bei fortgeschrittenem mütterlichem Alter, verminderter Ovarialreserve (DOR), ungeklärter Unfruchtbarkeit nach fehlgeschlagener intrauteriner Insemination, männlicher Unfruchtbarkeit, Endometriose.

Die Ermittler planen, einzustellen:

- unfruchtbare Patientinnen im Alter zwischen 18 und 42 Jahren, die eine IVF-ICSI-Behandlung benötigen und aufgrund von: a) AMH: 0,3-1,2 als schlechte Ansprecher identifiziert werden ng/ml oder AFC <5, b) AMH>1,2 ng/ml oder AFC≥5, aber die Entnahme von ≤ 4 Eizellen während einer vorherigen IVF-Behandlung. (POSEIDON Kategorie III-IV, Alviggi et al. Fertilität Sterilität 2016)

Weitere Einschlusskriterien:

• regelmäßige Menstruationszyklen (24-35 Tage)
• Body-Mass-Index (BMI): 18-35 kg/m2
• nicht mehr als 3 vorangegangene fehlgeschlagene IVF/ICSI-Behandlungen
• nicht mehr als 2 vorherige abgebrochene Stimulationen für IVF aufgrund schlechter Reaktion
• bewegliche Spermien mit normaler Morphologie, die aus dem Ejakulat oder aus einer Hodenbiopsie gewonnen werden
• intakte Gebärmutterhöhle

Ausschlusskriterien:

• Alter <18 oder >42 Jahre
• kurze (< 24 Tage) oder lange (> 35 Tage) Menstruationszyklen
• unregelmäßige Gebärmutterhöhle
• Vorhandensein von Hydrosalpinx
• positiver HIV-, Hepatitis B-, C-Screening-Test
• BMI < 18 oder > 35 kg/m2
• geplante genetische Präimplantationstests der Embryonen
• geplante elektive Kryokonservierung
• Medizinische, gynäkologische oder chirurgische Kontraindikation für die IVF-Behandlung
• fehlende Zustimmung Methoden: prospektive, multizentrische (5 Zentren), randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich einer Behandlung mit höherer oder niedrigerer Dosis von Gonadotropin (Gn). Sowohl in der niedrigen als auch in der hohen Gruppe werden zwei verschiedene Arzneimittelschemata (Follitropin alpha + hp humanes menopausales Gonadotropin oder Follitropin delta + hp humanes menopausales Gonadotropin) verwendet. Es wurde gezeigt, dass 150 IE Follitropin alpha genauso wirksam sind wie 10 mcg Follitropin delta. Daher erwarten die Prüfärzte ein ähnliches Ansprechen (Oozytenausbeute) mit den beiden Regimen innerhalb der Gruppen mit hoher und niedriger Gn-Dosis, aber das Studiendesign wird es den Prüfärzten dennoch ermöglichen, auch die beiden Follitropin-Medikamente zu vergleichen, was ein sekundäres Ziel ist.

Niedrigere Dosisgruppe:

• 150 IE Follitropin alpha + 75 IE hochgereinigtes humanes menopausales Gonadotropin (hpHMG)
• 10 mcg Follitropin-Delta + 75 IE hpHMG

Höher dosierte Gruppe:

• 225 IE Follitropin alpha + 150 IE hpHMG
• 15 mcg Follitropin-Delta + 150 IE hpHMG

Behandlungsprotokoll:

• Die Stimulation beginnt am 2. oder 3. Tag des spontanen Menstruationszyklus oder am 5. Tag nach Einnahme der oralen Antibabypille oder nach Vorbehandlung mit lutealem Östradiol.
• Während der Stimulation werden Ultraschall +/- Serumhormonmessungen verwendet, um die Reaktion zu überwachen. Der erste Ultraschall ist für Tag 5 oder 6 der Stimulation geplant. Zum Zeitpunkt des Ultraschalls ist auch eine Blutuntersuchung auf Serumöstradiol geplant. Zum Zeitpunkt des letzten Scans werden die Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum gemessen.
• Gemäß dem Studienprotokoll wird die Patientin während ihrer gesamten Behandlung mit der zugewiesenen Medikamentendosis fortfahren. Dosiserhöhung ist nicht erlaubt. Bei Anzeichen einer Überreaktion [Östradiolspiegel > 4000 pmol/l an Tag 6 oder mehr als 15 Follikel über 10 mm zu irgendeinem Zeitpunkt während der Stimulation] kann die Dosis reduziert werden.
• Sobald zwei oder mehr Follikel einen Durchmesser von >17 mm erreichen, wird humanes Choriongonadotropin (hCG) oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agoniten [GnRH a] Trigger-Injektion verwendet und 35-36 Stunden später wird eine transvaginale ultraschallgesteuerte Follikelpunktion durchgeführt.
• Die Lutealphase wird ab dem Tag nach der Entnahme durch vaginales Progesteron unterstützt.
• Die IVF- oder ICSI-Fertilisation wird auf der Grundlage der Samenparameter oder früherer Befruchtungsaufzeichnungen durchgeführt.
• Am Tag nach der Entnahme wird der Befruchtungserfolg überprüft und der/die Embryo(nen) 2-5 Tage nach der Entnahme transferiert. Der/die Embryo(nen) werden transzervikal unter Verwendung von Soft-Transfer-Kathetern unter Ultraschallführung mit der Afterload-Technik transferiert.
• Überschüssige Embryonen von guter Qualität werden mittels Vitrifikation kryokonserviert. Eine elektive Kryokonservierung (kein Transfer in den frischen Zyklus) wird durchgeführt, wenn: 1) das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms, 2) der Progesteronspiegel im Serum über 1,5 ng/ml [5,5 nmol/l] vor der Eizellentnahme liegt, 3) jegliche Komplikationen dazwischen die Rückholung und geplante Neuverlegung (Blutung, Infektion, Krankheit).
• 12-14 Tage nach dem Transfer wird durch Messung des humanen Choriongonadotropins (HCG) im Serum festgestellt, ob eine Implantation stattgefunden hat. Wenn der Test in 2-3 Wochen positiv ist, wird ein vaginaler Ultraschall durchgeführt, um die Größe, Lage und Anzahl der Fruchtblasen zu bestimmen. Überlebensfähige Schwangerschaften werden etwa in der 8. bis 9. Schwangerschaftswoche in eine formelle Schwangerschaftsvorsorge überwiesen. Entbindungs- und perinatale Ergebnisdaten werden nach der Entbindung per Telefonanruf erhoben.
• Wenn der frische IVF-Zyklus nicht erfolgreich ist, die Embryonen jedoch kryokonserviert wurden, wird die Patientin entweder in ihrem eigenen Zyklus oder in einem minimal stimulierten oder vollständig künstlichen Zyklus einem gefrorenen Embryotransferbehandlungszyklus unterzogen.

Die Versorgung der Patienten unterscheidet sich nicht von der Versorgung von Nicht-Studienpatienten in Bezug auf die potenzielle Medikamentendosis, die Anzahl der Klinikbesuche, Entnahme- und Embryologieverfahren sowie die vorgeburtliche Versorgung.

Randomisierung: Die Randomisierung erfolgt anhand einer computergenerierten Liste. (www.randomizer.org) Die geplante Stichprobengröße beträgt 700 Patienten (jeweils 350 in der Niedrig- und Hochdosisgruppe).

Berechnung der Stichprobengröße: Um die Stichprobengröße zu bestimmen, rechneten die Prüfärzte mit einer Schwangerschaftsrate von 20 % in einer Patientenpopulation, die den Einschluss-Ausschluss-Kriterien entspricht. Die Forscher erwarten eine höhere Oozytenausbeute in der höheren Dosisgruppe, was zu mehr verfügbaren Embryonen und damit zu mehr Transfers von eingefrorenen Embryonen führen sollte. Die Forscher rechnen damit, dass dies die kumulierte Schwangerschaftsrate um 50 % erhöhen könnte. Die Ermittler glauben auch, dass etwa 20 % der Patienten aus verschiedenen Gründen abbrechen werden. Daher werden in beiden Studienarmen 350 Teilnehmer benötigt.

Statistische Analyse: Nach der Rekrutierung der ersten 350 Patienten wird eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, um zu entscheiden, ob die geplante Stichprobengröße ausreicht, um unser Ziel zu erreichen. Eine logistische Regressionsanalyse unter Verwendung eines verallgemeinerten gemischten linearen Modells wird verwendet, um die Auswirkungen verschiedener Gn-Dosen auf die Schwangerschaftsraten zu bewerten. Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um die Signifikanz zu testen, und OR wird berechnet.

Für die folgenden Parameter werden Daten erhoben:

• Alter
• Zyklustag 3 Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Östradiolspiegel
• Anti-Müller-Hormon (AMH)
• Antrumfollikelzahl (AFC)
• Indikation für IVF: männlich, tubal, ungeklärt, Endometriose, verminderte ovarielle Reserve
• Rauchen (ja-nein)
• Body-Mass-Index
• Zyklusnummer (frisch + gefroren zusammen)
• Östradiolspiegel am 6. Tag
• Estradiol- und Progesteronspiegel beim letzten Scan
• Anzahl der Follikel > 10 mm am Ende der Stimulation
• Stimulationsdauer
• Dicke des Endometriums
• Gn-Dosis (täglich, gesamt)
• Auslösemechanismus (HCG vs. GnRh-Agonist)
• Spermienparameter
• Oozytennummer
• Zahl der reifen (MII) Oozyten
• Anteil reifer Eizellen (MII/ Oozytenzahl)
• IVF vs. ICSI-Fertilisation
• Anzahl der befruchteten (2 Vorkerne (PN)) Eizellen
• Befruchtungsrate pro Eizelle
• Befruchtungsrate pro reife Eizelle
• Die Anzahl der Embryonen von guter Qualität (Morphologie besser als Punktzahl „6B2“ an Tag 3 oder Punktzahl >2BB an Tag 5) und Anteil der Embryonen mit guter Morphologie unter allen Embryonen
• Anzahl der übertragenen Embryonen
• Anzahl der kryokonservierten Embryonen
• Schwangerschaftsrate (positives hCG)
• Klinische Schwangerschaftsrate (Sack mit lebensfähigem Embryo darin)
• Kumulative Schwangerschaftsrate (Transfer von frischen + gefrorenen Embryonen)
• Schwangerschaft/ Neugeborenen-Ergebnis