Vitamin-D-Supplementierung und Verbesserung der PCOS-Therapie und der IVF-Ergebnisse bei unfruchtbaren saudischen Frauen

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine der häufigsten endokrinologischen und metabolischen Erkrankungen, die Frauen im gebärfähigen Alter betrifft und weltweit zu weiblicher Unfruchtbarkeit führt. PCOS weist mehrere ätiopathogene Eigenschaften auf, bei denen genetische, ernährungsphysiologische, verhaltensbezogene und umweltbedingte Faktoren mit seiner Komplexität und Heterogenität verknüpft sind. In dieser Hinsicht hat ein beeinträchtigter Vitamin-D-Status (Hypovitaminose D) in letzter Zeit als Hauptursache für die Entwicklung von PCOS und die Prävalenz der zugrunde liegenden hormonellen/metabolischen Anomalien und Eierstockfehlfunktionen großes Interesse erlangt. Darüber hinaus gelten die Serumspiegel von Vitamin D als potenzielle Prädiktoren für den Erfolg der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) bei unfruchtbaren Frauen mit PCOS oder ungeklärter Unfruchtbarkeit. Am wichtigsten ist die Hypothese, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das hormonelle und metabolische Profil sowie die Reproduktionsaktivität bei therapienaiven PCOS- und Vitamin-D-Mangelpatientinnen verbessert; und verbessern auch die Schwangerschaftsrate sowie die Qualität der Eizellen und Embryonen nach der In-vitro-Fertilisation (IVF) bei diesen unfruchtbaren Frauen mit PCOS-Vitamin-D-Mangel. Dennoch gibt es nach wie vor kaum Belege für den therapeutischen Wert einer Vitamin-D-Supplementierung zur Behandlung von PCOS und zur Verbesserung der IVF-Ergebnisse bei unfruchtbaren saudischen Frauen mit PCOS-Vitamin-D-Mangel. Daher ist die vorliegende Studie darauf ausgelegt, die folgenden zwei Ziele zu erreichen: 1) Messung der therapeutischen Wirkungen einer Vitamin-D3-Ergänzung allein und in Kombination mit einem ovulationsinduzierenden Mittel (z. B. Clomifencitrat oder Letrozol) auf den Funktionsstatus der Eierstöcke und die hormonelle und metabolische Merkmale unfruchtbarer saudischer Frauen mit PCOS-Vitamin-D-Mangel; und 2) Messung der Wirksamkeit einer Vitamin-D3-Ergänzung im Vergleich zu Placebo auf die klinische Schwangerschaftsrate, die Befruchtungsimplantationsrate, die Lebendgeburtenrate und andere Ergebnisparameter nach Anwendung der In-vitro-Fertilisation (IVF) bei unfruchtbaren Patienten mit PCOS-Vitamin-D-Mangel.

Um das erste Ziel zu erreichen, planen die Forscher die Rekrutierung von etwa 450 geeigneten Patienten, die einen Verlust von 10 % bei der Nachbeobachtung ausmachen und ein Signifikanzniveau von 0,05 und eine Trennschärfe von 80 % anstreben. Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer werden in 5 Gruppen (1:1:1:1:1) randomisiert und erhalten die folgenden Therapien: Gruppe 1: Monotherapie mit oralen Vitamin-D3-Kapseln (4000 IE/Tag) für etwa 12 Wochen; Gruppe 2: Monotherapie mit oralen Clomiphencitrat-Tabletten unter Verwendung des jeweiligen Standard-Treppenstufen-Dosierungsprotokolls (d. h. 50 mg, 100 mg und 150 mg einmal täglich für 5 Tage im 1., 2. bzw. 3. Zyklus); Gruppe 3: Monotherapie mit oralen Letrozol-Tabletten unter Verwendung des jeweiligen Standard-Treppenstufen-Dosierungsprotokolls (d. h. 2,5 mg, 5 mg und 7,5 mg einmal täglich für 5 Tage im 1., 2. bzw. 3. Zyklus); Gruppe 4: Doppeltherapie mit Vitamin D3 plus Clomiphencitrat unter Verwendung des oben genannten Dosierungsschemas; und Gruppe 5: Doppeltherapie mit Vitamin D3 plus Letrozol unter Verwendung des oben genannten Dosierungsschemas. Am Ende des Interventionsprotokolls werden Verbesserungen der Menstruationsregelmäßigkeit, der Ovulationsinduktionsrate und des Eierstockvolumens nach der Behandlung als primäre Ergebnismaße betrachtet, während die Ausgangswerte (schwach 0) und die Werte des Nüchternplasmas nach der Behandlung (WK12) ermittelt werden Glukosespiegel, Insulinresistenz (IR)-Indizes und Serumspiegel von 25(OH)D, Kalzium, Sexualhormonen, Fortpflanzungsmediatoren und Adipozytokinen sowie Lipidprofilwerte werden in den verschiedenen Gruppen gemessen und als sekundäre Ergebnismaße verwendet.

Um das 2. Ziel zu erreichen, planen die Ermittler die Rekrutierung von etwa 180 geeigneten unfruchtbaren Frauen mit PCOS-Vitamin-D-Mangel, bei denen eine IVF geplant ist, was einen Verlust von 10 % bei der Nachuntersuchung ausmacht und ein Signifikanzniveau von 0,05 und eine Leistung von 80 % berücksichtigt. Die berechtigten Teilnehmer werden in 2 Gruppen (1:1) randomisiert und erhalten etwa 12 Wochen lang bis zum Tag der Auslösung täglich orale Kapseln mit 4000 IE Vitamin D3 (Gruppe 1) oder Placebo (Gruppe 2). Alle IVF-Eingriffe werden nach den in ART-Zentren üblichen Routinemethoden durchgeführt. Zu den primären Ergebnismaßen gehören die klinische Schwangerschaft nach der IVF, die Befruchtung, die Implantation und die Lebendgeburtenraten in beiden Gruppen. Als sekundäre Ergebnismaße werden auch Veränderungen der Insulinresistenzindizes und der Serumspiegel von 25(OH)D, Kalzium, Sexualhormonen, Fortpflanzungsmediatoren und Adipozytokinen sowie der Lipidprofilwerte nach der Behandlung gemessen.

In beiden Protokollen erfolgt die Diagnose von PCOS gemäß den überarbeiteten Rotterdamer PCOS-Konsenskriterien als Vorliegen von mindestens zwei der folgenden drei Diagnosekriterien: Oligo- und/oder Anovulation, definiert als eine Vorgeschichte eines verzögerten Menstruationszyklus von mehr als 35 Tagen Länge oder ≤ 9 spontane Blutungsepisoden pro Jahr, klinische und/oder biochemische Anzeichen von Hyperandrogenismus und Merkmale von polyzystischen Eierstöcken, die durch Ultraschall nachgewiesen wurden (≥ 12 Follikel mit einer Größe von 2–9 mm in mindestens einem Eierstock gefunden und/oder Eierstock haben). Volumen mehr als 10 cm3). Die in Frage kommenden unfruchtbaren Frauen gelten als „therapienaives PCOS“, wenn sie PCOS haben und zuvor keine Anti-PCOS-Medikamente eingenommen haben; und sie gelten als „Vitamin-D-Mangel“, wenn ihr Nüchternserum 25(OH)D ≤20 ng/ml gemäß den Richtlinien für die klinische Praxis der Endocrine Society aufweist.