Strategien für die Untersuchung des Endozervikalkanals bei Frauen mit abnormaler Screening-Zytologie und negativer Kolposkopie

Gebärmutterhalskrebs ist ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit mit hohen Inzidenz- und Sterblichkeitsraten, insbesondere an Orten mit niedrigerem Human Development Index (HDI) und weniger Zugang zu vorbeugenden Gesundheitsmaßnahmen, und der Uterus hat als notwendigen Faktor eine anhaltende Infektion mit dem Humanen Papillomavirus (HPV). , die in über 99 % der Fälle nachweisbar sind. Es gibt mindestens 15 im Zusammenhang mit Gebärmutterhalskrebs. Diese HPVs werden als onkogene Hochrisiko-HPV (HR-HPV) bezeichnet. Es gibt eine lange Evolutionsperiode von der Infektion, deren Persistenz zu den Vorläuferläsionen bis zur Entwicklung der invasiven Phase der Krankheit führt. Die Prävention von Gebärmutterhalskrebs kann hauptsächlich durch Impfstoffe erreicht werden, die eine HPV-Infektion der Epithelzellen des Gebärmutterhalses verhindern. Eine andere Form der Prävention von Gebärmutterhalskrebs, die Sekundärprävention genannt wird, basiert auf dem Screening auf Vorläuferläsionen durch periodisch wiederholte Probenentnahmen aus dem Gebärmutterhals bei einer Population asymptomatischer Frauen. Der weltweit am weitesten verbreitete Test ist die konventionelle Zytologie, die sogenannte Papanicolaou- oder Präventivuntersuchung. In jüngerer Zeit haben einige Länder die Untersuchung von HPV-DNA in Proben übernommen, die auf ähnliche Weise wie bei der Zytologie gesammelt, aber in einem flüssigen Medium abgelegt wurden, wodurch je nach Situation die zytologische Untersuchung im selben Material durchgeführt werden kann. Ein regelmäßiges Screening ermöglicht die Identifizierung von Frauen mit Veränderungen in den Tests, die auf ein höheres Risiko für Vorläuferläsionen hindeuten, und die Überweisung zur Behandlung von Läsionen, die sich noch in der präinvasiven Phase der Krankheit befinden. Die brasilianischen Leitlinien zur Gebärmutterhalskrebsvorsorge des Gesundheitsministeriums von 2016 empfehlen die periodische Wiederholung des konventionellen zytologischen Abstrichs bei Frauen in der Altersgruppe von 25 bis 64 Jahren nach Beginn der sexuellen Aktivität und mit einem Abstand von drei Jahren nach zwei aufeinanderfolgende Tests, mit einem jährlichen Intervall, normal. Frauen, bei denen gemäß landesspezifischer wissenschaftlicher Richtlinien eine abnormale Zytologie diagnostiziert wurde, werden gemäß den Grundsätzen einer höheren Risikowahrscheinlichkeit für das Vorhandensein präinvasiver oder invasiver Läsionen zu einer ergänzenden Propädeutik mit Kolposkopie überwiesen. Die Kolposkopie ist eine Sichtprüfung des Gebärmutterhalses mit einer Lupe, bei ausreichender Beleuchtung und unter Verwendung von speziellen Reagenzien wie Essigsäure, die als unverzichtbar gilt, und jodhaltigen Lösungen wie Schiller-Lösung. Das Ziel der Kolposkopie ist es, verdächtige Bereiche mit Anomalien auf der Oberfläche des Gebärmutterhalses zu identifizieren und die beste Stelle für eine zervikale Biopsie festzulegen, um eine histopathologische Bestätigung für eine erste Beurteilung des Ausmaßes der Läsionen zu erhalten, Informationen, die für die Planung der nächsten Schritte unerlässlich sind. Die Identifizierung der Transformationszone (TZ) durch Kolposkopie gilt als zentraler Punkt bei der Beurteilung der Validität kolposkopischer Befunde. Es ist die Region mit dem höchsten Risiko für das Auftreten von HPV-induzierten Läsionen und die Bildung von Vorläuferläsionen. Die TZ muss sichtbar und klassifiziert sein, um die Gültigkeit der Kolposkopieergebnisse zu zertifizieren und mögliche Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse und der Definition des besten diagnostischen und therapeutischen Ansatzes aufzuzeigen. Die aktuelle Klassifizierung der TZ basiert auf der Sichtbarkeit der squamocolumnar junction (SCJ). Wenn JEC vollständig sichtbar ist und sich in der Ektozervix befindet, wird sie als ZT Typ 1 (ZT1) klassifiziert, und wenn JEC vollständig sichtbar ist und sowohl ektozervikale als auch endozervikale Komponenten aufweist, wird sie als ZT Typ 2 (ZT2) klassifiziert. Wenn der ZT im Endozervikalkanal keine oder teilweise sichtbare JEC aufweist, wird er als ZT Typ 3 (ZT3) klassifiziert. In Situationen mit Indikation zur Exzision des ZT, sei es zur Diagnose oder Behandlung, bestimmt der Typ des ZT die Durchführung des Exzisionsverfahrens, da beim ZT Typ 1 die Exzision eine Tiefe von bis zu 1,0 cm haben muss (EZT1 ); bei ZT Typ 2 Exzision mit einer Tiefe zwischen 1,5 bis 2 cm (EZT2); und bei ZT Typ 3 Exzision mit einer Tiefe zwischen 2 bis 2,5 cm (EZT3) oder klassische Konisation. Obwohl die allgemeinen Richtlinien bei der Behandlung der meisten Fälle helfen, ist eine häufige Situation in der täglichen Praxis die Schwierigkeit bei der kolposkopischen Untersuchung von Läsionen der endozervikalen Lokalisation. Die häufigste Situation ist eine Kolposkopie, angezeigt durch abnormale Zytologie, wie ASC-H+ (atypische Plattenepithelzellen von unbestimmter Bedeutung, hochgradige Läsion oder Schlimmeres kann nicht ausgeschlossen werden) und keine abnormalen kolposkopischen Befunde im Gebärmutterhals und in der Vagina. In dieser Situation der Diskrepanz zwischen Zytologie und Kolposkopie und dem Vorhandensein von ZT3. Nach den brasilianischen Leitlinien wird im Konsens der Fachärzte empfohlen, vor der möglichen Indikationsstellung des Exzisionsverfahrens Typ 3 (EZT 3) oder der klassischen Konisation eine zusätzliche Untersuchung des Endozervikalkanals durchzuführen. Für diese anfängliche Bewertung des Endozervikalkanals zeigen Studien jedoch ähnliche Hinweise auf die diagnostische Leistung zwischen den zusätzlichen Bürsten- und Kürettagetechniken. Die erste Option wäre die Entnahme einer zusätzlichen Probe aus dem Endozervikalkanal durch Bürsten zur zytologischen Untersuchung, eine Technik, die einfacher durchzuführen, weniger invasiv und weniger schmerzhaft ist und eine geringere Rate unbefriedigender Probenentnahmen aufweist. Die zweite Option wäre die Entnahme durch eine Kürettage und Fixierung der Probe in gepuffertem Formalin und anschließende histopathologische Auswertung. Aber diese Technik ist schwieriger durchzuführen, hat eine höhere Rate unbefriedigender Stichproben, ist schmerzhafter und hängt von der Erfahrung des Dienstes ab. In dieser Linie können einige Länder oder Labors zusätzliche Proben durch eine in gepuffertem Formalin fixierte endozervikale Bürstenprobe analysieren, was in Brasilien noch ungewöhnlich ist, auf folgende Weise: Zentrifugation des formalisierten Materials, Trennung der Zellen und Einschluss des Zellaggregats in Paraffin , "Zellblock" genannt und wie für die histologische Auswertung aufbereitet. In jüngerer Zeit wird das Aufkommen neuer diagnostischer Instrumente wie Zytologie auf Flüssigkeitsbasis, die Verwendung von HPV-DNA-Tests, p16- und Ki-67-Biomarkern untersucht, wie man an der Untersuchung veränderter Screening-Tests teilnehmen und Informationen hinzufügen kann die Untersuchung möglicher endozervikaler Läsionen. Bei Schwierigkeiten bei der oben genannten kolposkopischen Beurteilung. Diese neuen Tests könnten in Verbindung mit zusätzlicher Wiederholungszytologie oder Endozervikalkanalkürettage dazu beitragen, Frauen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf hochgradige intraepitheliale Zervixläsionen oder Krebs stoßen, und die falsch-positiven und falsch-negativen Zytologien bei der Kolposkopie verringern. Diese zusätzlichen Ansätze ermöglichen ein strafferes Flussdiagramm mit einem geringeren Risiko iatrogener oder unnötiger Exzisionsverfahren. Diese zusätzlichen Ansätze ermöglichen ein strafferes Flussdiagramm mit einem geringeren Risiko iatrogener oder unnötiger Exzisionsverfahren. Optimieren Sie die Ressourcen der Ermittlungsstrategien und minimieren Sie negative Auswirkungen auf die physische und emotionale Sphäre der Frau während des Ermittlungsprozesses. Die brasilianischen Richtlinien von 2016 empfehlen den Ausschluss der vaginalen Läsion und die Durchführung einer Untersuchung des Endozervikalkanals vor der Durchführung des Exzisionsverfahrens bei Diskrepanz zwischen hochgradiger Zytologie und einer normalen Kolposkopie. In die gleiche Richtung weist die American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) 2019 hin eine Richtlinie dazu. Es lenkt die Bevorzugung der Durchführung einer endozervikalen Kürettage bei nicht schwangeren Patientinnen mit unzureichender Kolposkopie, Risikosituation und ohne identifizierte Läsion. Es empfiehlt eine Kolposkopie und eine endozervikale Probenahme bei Atypien von Drüsenzellen und die Durchführung einer Exzision des ZT Typ 3 (EZT3), d. h. eine Exzision mit einer größeren Erweiterung und Tiefe des Kanals, und kann zu mehreren zukünftigen Komplikationen führen, wie z. B. einer erhöhten Zukunft Geburtsrisiko, Kanalstenose, erschweren die Nachsorge, entweder durch Kolposkopie oder Zytologie. Bis heute gibt es Kontroversen unter Experten. Wissenschaftliche Studien liefern keine konsistenten Ergebnisse darüber, welche Untersuchung eine bessere diagnostische Leistung bietet. Entweder zusätzliches endozervikales Bürsten für die Zytologie. Ob endozervikale Kürettage oder gar der Einsatz zusätzlicher biomolekularer Tests, vor der Indikation eines Exzisionsverfahrens. Hypothese: 1. Die Leistung einer auf Flüssigkeit basierenden Zytologieprobe (Probe aus einer endozervikalen Bürste) wird ähnlich sein wie die einer gepufferten, formalinfixierten Zytologie, die mittels "Zellblock" bewertet wird;2. die Auswertung des aus der endozervikalen Bürstenprobe erhaltenen "Zellblocks" war durchführbar und erzielte eine gute Genauigkeit. Verglichen mit flüssigkeitsbasierter Zytologie;3. Die Auswertung der durch endozervikale Kürettage gewonnenen Probe wird bei etwa 20 % der ausgewerteten Fälle für die Diagnose wichtig sein;4. Die Leistung der HPV-DNA-Forschung der zervikalen Zytologie auf Flüssigkeitsbasis wird besser sein, wenn sie mit anderen Untersuchungsmethoden kombiniert wird: Zytologie auf Flüssigkeitsbasis, "Zellblock" oder endozervikale Kürettage;5. Die Leistung der p16- und Ki-67-Biomarker in endozervikalen Proben wird bei der Definition der Diagnose entscheidend sein, wenn die anderen Methoden unzureichend waren. Primäres Ziel: Vergleich der Leistung zusätzlicher Strategien beim Nachweis von Vorstufen oder invasiven Läsionen im Endozervikalkanal bei Frauen mit Screening-Zytologie mit ASC-H oder schlechter und mit anfänglicher Kolposkopie ohne verdächtige Bilder in Gebärmutterhals und Vagina. Sekundäres Ziel: Bewertung der Leistung von folgende Strategien bei der Untersuchung des Endozervikalkanals entsprechend der endgültigen Diagnose:1. Flüssigkeit konservierte endozervikale Bürstenzytologie;2. "Zellblock", der aus einer gepufferten Formalin-fixierten endozervikalen Bürste erhalten wird;3. Die von der endozervikalen Kürettage erhaltene Probe;4. HPV-DNA-Forschung, die auf der flüssigkeitsbasierten zervikalen Zytologie durchgeführt wurde, die bei der Erstbewertung durchgeführt wurde;5. Nachweis der Biomarker p16 und Ki-67 in der flüssigkeitsbasierten Zytologie sowie von p16 im „Zellblock“ und in der endozervikalen Kürettage.

Methodik der Datenanalyse: Die von Red Cap erstellte Informationsdatenbank wird überprüft, um mögliche Unstimmigkeiten oder Füllfehler zu bewerten, die anhand der in den Krankenakten aufgezeichneten Originalinformationen korrigiert werden. An der endgültigen digitalen Tabelle wird gearbeitet, um die Identifizierung der Probanden durch eine Bestellnummer zu ersetzen. Nur die Forscher werden die Herkunft der Informationen kennen. Diese endgültige Tabelle ohne Identifizierung wird für die statistische Analyse verwendet. Zunächst erfolgt eine deskriptive statistische Analyse mit der Berechnung von Anteilen und den jeweiligen 95-%-Konfidenzintervallen (95-%-KI) für die untersuchten Variablen und deren Kategorien, entsprechend den zusätzlichen diagnostischen Methoden und der endgültigen Diagnose. Für die deskriptive Analyse werden gegebenenfalls der Chi-Quadrat- und der Fisher-Test verwendet, wobei ein p-Wert von weniger als 0,05 für die statistische Signifikanz berücksichtigt wird. Als nächstes wird eine diagnostische Testtypanalyse mit der Berechnung von Sensitivität (SENS), Spezifität (SPEC), negativem Vorhersagewert (NPV) und positivem Vorhersagewert (PPV) jedes zusätzlichen Verfahrens zur Definition der endgültigen Diagnose durchgeführt. Die Genauigkeit der verschiedenen Assoziationen zwischen den Methoden wird getestet. Zur Durchführung dieser statistischen Verfahren wird die Software G*Power v. 3.1.9.2 verwendet. Histologie oder 12-monatige Nachuntersuchungen in halbjährlichen Abständen mit negativen Kolposkopie- und Zytologieergebnissen werden als Goldstandard für die Testleistung verwendet.